1.3. Депонирование лекарственных веществ

В ОРГАНИЗМЕ

При распределении в организме некоторые ЛВ могут задерживать- ся и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Этот процесс носит название депони- р о в а н и е . Вещества могут депонироваться в различных тканях, что отчасти зависит от физико-химических свойств ЛВ. В соедини- тельной ткани могут накапливаться полярные соединения, жиро-

вая ткань - основное место депонирования липофильных веществ. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть очень высокой. Так, концентрации противомалярийного средс- тва хлорохина в печени, где он избирательно накапливается, в 1000 раз превышают его концентрации в плазме крови.

Некоторые вещества, избирательно накапливаясь в определенных органах и тканях, оказывают там специфическое действие. Например, йод, необходимый для синтеза тиреоидных горомонов, концентриру- ется в щитовидной железе, а фтор, принимающий участие в формировании костной ткани, накапливается в костях и зубах.

Депонирование некоторых ЛВ может привести к развитию побочных эффектов. Тетрациклины, связываясь с кальцием, накапливаются в кос- тной ткани, в том числе в зубах, что может привести к нарушению формирования скелета при внутриутробном развитии плода и пигментации и повреждению зубов у маленьких детей. Поэтому назначение тетрацик-линов противопоказано беременным женщинам и детям до 8 лет.

Однако действие большинства ЛВ развивается не в местах их депо- нирования. Из депо вещества постепенно высвобождаются в кровь и распределяются в другие органы и ткани, достигая места своего действия. При этом депонирование может привести или к удлине- нию (пролонгированию) действия препарата, или к возникновению эффекта последействия. Эффект последействия возникает, например, при введении средства для внутривенного наркоза тиопентала натрия, высоколипофильного соединения, в большом количестве накаплива- ющегося в жировой ткани. Сразу после введения тиопентал распреде- ляется в головной мозг и вызывает непродолжительный наркоз (около 15 мин), после прекращения которого развивается посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с центральным действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Самый распространенный вид депонирования ЛВ - связывание с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются в основном с альбуминами, а слабые основания - с α₁-кислым гли- копротеином и другими белками плазмы крови. Некоторые вещества (глюкокортикоиды, препараты железа) избирательно связываются с определенными плазменными белками (транскортином, трансфер-рином).

Связывание ЛВ с белками плазмы крови - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

ЛВ + белок ↔ комплекс ЛВ-белок

Комплексы ЛВ-белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капиллярах почечных клубочков) и поэтому служат своеобразным резервуаром (депо) данного вещества в крови.

Связанные с белками ЛВ не достигают места своего действия и поэтому не проявляют фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть ЛВ постепенно, по мере снижения концентрации свободного вещества в плазме крови высвобождается из комплекса с белком и оказывает фармакологическое действие. Иногда оно развивается медленнее, чем при применении ЛВ, не связы- вающихся с белками плазмы крови. При связывании с плазменными белками замедляется также проникновение ЛВ в печень и фильтра- ция в почках, что приводит к снижению скорости биотрансформации и выведения ЛВ и, следовательно, к пролонгированию их действия.

Для большинства ЛВ связывание с белками плазмы крови неспе- цифично. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. В таких случаях большое значение имеет степень связывания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови, т.е. в свободном (активном) состоянии в крови находится только около 5% вещества. При одновременном назначении сульфаниламидов, также интенсивно связывающихся с белками плазмы крови, происходит быс- трое вытеснение толбутамида из мест связывания, что приводит к значительному повышению концентрации свободного вещества в крови. В результате, как правило, развивается чрезмерное гипогликемическое действие, но менее продолжительное, так как одновременно ускоряется биотрансформация толбутамида и его выведение из организма. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфанилами- дов и антикоагулянта варфарина, связывающегося с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) может привести к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.

Вытеснение из связи с белками не приводит к клинически значи- мому изменению концентрации свободного вещества в крови, если

ЛВ связывается с белками менее чем на 90%. Значение имеют также другие факторы, такие как медленное вытеснение вещества, депони- рование вещества в тканях, что уменьшает концентрацию свободного ЛВ в крови и, следовательно, устраняет причину его токсического действия. Поэтому лишь вытеснение немногих ЛВ из связи с белками плазмы крови приводит к клинически значимым последствиям.