1.5. Выведение лекарственных веществ из организма

Лекарственные вещества и продукты их биотрансформации в основном выводятся из организма через почки (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью в просвет кишечника).

Почечная экскреция. Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация. При фильтрации плазмы крови лекарственные вещества (за исключением высокомолекулярных соединений), под гидростатическим давлением поступают в просвет почечных канальцев через межклеточные промежутки эндотелия капилляров почечных клубочков. Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, они выводятся с мочой. Вещества, связанные с плазменными белками, не фильтруются в почечных клубоч- ках, что приводит к замедлению клубочковой фильтрации веществ, которые связываются с белками плазмы крови.

Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев выделяется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот проццесс требут затраты энергии), в результате ЛВ удаляется из плазмы крови практически полностью. Существуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллинов, салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, фуросемида и др.), участвующие также в секреции глюкуронидов и сульфатов, и транспортные системы для органических оснований (морфина, хинина, допамина, серотонина и др.). В процессе секреции органические кислоты (и органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

В отличие от клубочковой фильтрации канальцевая секреция обеспечивает эффективное выведение из организма веществ, связанных с белками плазмы крови. Это объясняется тем, что канальцевая секреция ЛВ не сопровождается одновременным выведением воды, поэтому концентрация свободного вещества в плазме крови снижается, и происходит диссоциация связанных с белками молекул вещества.

Пенициллин, который на 80% связывается с белками плазмы крови, очень медленно фильтруется в клубочках, но практически полностью выводится путем активной секреции в проксимальных канальцах.

Канальцевая реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем пас- сивной диффузии по градиенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения) в почках практически не реабсорбируются и выводятся из организма.

Выведение почками слабых кислот и слабых оснований находится в прямой зависимости от степени их ионизации и, следовательно, от рН мочи (варьирует от 4,5 до 8,0). Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выведение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почками слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (снижение рН мочи). Обычно в таких случаях назначают аммония хлорид. И наоборот, при необходимости увеличения экскреции слабых кислот назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышение рН мочи). Внутривенное введение натрия гидрокарбоната, в частности, используют для ускорения выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты) осуществляется путем активного транспорта в дистальных канальцах.

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов. Выделение веществ из гепатоцитов в желчь происходит с помощью активного транспорта при участии специальных транспортных систем для органических анионов и катионов (Р-гликопротеина и других транспортных белков). При этом часть ЛВ может неоднократно повторно всасываться и вновь выделяться с желчью в просвет кишечника. Этот циклический процесс называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые ЛВ (морфин, этинилэстрадиол) выделяются с желчью в виде конъюга-

тов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова реаб- сорбируются и поступают в печень. Таким образом, энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия ЛВ.

Некоторые ЛВ плохо всасываются в ЖКТ и полностью выводятся из организма через кишечник. Их, в основном, применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (например, неомицин, нистатин).

Другие пути выведения. Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными и слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин). При выделении слюнными железами и железами желудка и кишечника ЛВ могут всасываться вновь. Известно, что концентрация некоторых ЛВ в слюне коррелирует с их концентрацией в плазме крови, что может быть использовано для фармакокинетических исследований.

Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, антитиреоидные средства, кофеин, этанол, никотин) выделяются молочными железами в период лактации, при этом интенсивность выделения зависит от липофильности веществ и степени их ионизации. Поскольку грудное молоко имеет более кислую реакцию (рН=6,5), чем плазма крови (рН=7,4), концентрация слабых оснований в нем достигает более высоких, а концентрация слабых кислот более низких значений, чем в плазме. В связи с этим такие вещества, как никотин, морфин, снотворные средства из группы бензодиазепинов и другие слабоосновные соединения, могут накапливаться в грудном молоке и во время кормления, выделяясь молочными железами, попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение ЛВ, проникающих в грудное молоко, в особенности тех, которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на ребенка.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное ЛВ удаляется из организма, введено понятие«элимина- ция», объединяющее два процесса: биотрансформацию и выведение. Количественно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).