logo
Фармакология (основа) / Фармакология Аляутдин 2008

22.2. Средства, применяемые при сердечной недостаточности

Сердечная недостаточность обусловлена нарушением насосной функции сердца и ухудшением гемодинамики периферических органов и тканей, проявляющихся явлениями застоя. При этом недостаточность насосной функции сердца может быть результатом систолической или диастолической дисфункции.

Систолическая дисфункция (уменьшение фракции выброса левого желудочка) возникает в результате первичного уменьшения сократи- тельной активности миокарда. Снижение сократимости при этом может быть обусловлено коронарогенными поражениями сердца (инфаркт миокарда, миокардиодистрофии), миокардитами, кардиомиопатиями.

Диастолическая дисфункция обусловлена вторичной перегрузкой миокарда (увеличением преднагрузки или постнагрузки на сердце) при относительно сохранной сократимости миокарда. Это можно наблюдать при клапанных пороках сердца, гипертонической болезни, артериовенозных шунтах. Позже присоединяется систолическая дисфункция.

Симптоматика сердечной недостаточности зависит от преимущественной локализации процесса. Так, недостаточность левых отделов сердца приводит к застойным явлениям в малом круге кровообращения (острая левожелудочковая недостаточность проявляется острым отеком легких), а недостаточность правых отделов сердца приводит к застойным явлениям в большом круге кровообращения и гипоксии периферических тканей. При этом у пациентов возникают акроцианоз (цианоз кожи и слизистых оболочек), гипостатические периферические отеки. Кроме того, застой в большом круге кровообращения приводит к повышению давления в легочных капиллярах и нарушению газообмена в легких. В результате возникает одышка. Распространенность сердечной недостаточности в популяции составляет 1,5-2%, с возрастом этот показатель увеличивается. Так, у людей старше 65 лет она встречается уже в 6-10% случаев.

По длительности течения сердечной недостаточности различают хроническую (застойную) сердечную недостаточность и острую сердечную недостаточность.

Средства фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности

Хроническая (застойная) сердечная недостаточность обычно характеризуется прогрессирующим течением, при котором усугубляются общие застойные явления, а также возникает изменение геометрии левого желудочка, обозначаемое термином «ремоделирование» (гипертрофия стенки, дилатация камеры, регургитация через митральный клапан). Ремоделирование, в свою очередь, приводит к еще большему увеличению гемодинамической нагрузки на миокард, и еще большему снижению насосной функции сердца и дальнейшему нарастанию явлений застоя.

Существуют различные классификации хронической (застойной) сердечной недостаточности. Наиболее распространена классификация по степени тяжести (функциональная) Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA):

•  I функциональный класс - бессимптомное течение при обычной физической нагрузке, появление симптомов при значительной нагрузке;

•  II функциональный класс - появление симптомов при умеренной нагрузке;

•  III функциональный класс - появление симптомов при легкой (незначительной) физической нагрузке;

•  IV функциональный класс - появление симптомов в покое.

В основе прогрессирования сердечной недостаточности лежит активация нейрогуморальных систем: симпато-адреналовой, ренин- ангиотензин-альдостероновой, системы эндотелина, вазопрессина, натрийуретического пептида и др. Наиболее взаимосвязаны из вышеупомянутых - симпато-адреналовая и ренин-ангиотензиновая системы, поскольку они оказывают друг на друга взаимное активирующее влияние (стимуляция β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата стимулирует секрецию ренина, а ангиотензины повышают тонус симпатической нервной системы) (рис. 22-2).

Застой в большом круге кровообращения снижает перфузию почечной паренхимы. Снижение давления в приносящем сосуде юкстагло- мерулярного аппарата приводит к усилению выделения ренина. Ренин, поступая в системный кровоток, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который под действием АПФ переходит в ангиотензин II. Ангиотензин II играет существенную роль в прогрессировании сердечной

Рис. 22-2. Механизмы прогрессирования сердечной недостаточности и некоторые препараты, применяемые для ее лечения

недостаточности. Стимулируя АТ1-рецепторы резистивных сосудов, он повышает их тонус и увеличивает постнагрузку на сердце (способствуя вторичной перегрузке сердца и его ремоделированию). Стимуляция АТ1-рецепторов коры надпочечников ангиотензинном II увеличивает выделение в кровь альдостерона (вторичный гиперальдостеронизм), вызывающего задержку Na+ и воды. Это, в свою очередь, способствует возникновению отеков, увеличению преднагрузки и ремоделирование сердца. В миокарде ангиотензин II может превращаться в ангиотензин III, который стимулирует фибротические процессы и тем самым усу- губляет ремоделирование. Кроме того, ангиотензин II повышает тонус симпатической нервной системы и активирует симпато-адреналовую систему. Это приводит к стимуляции адренореактивных структур в сердечно-сосудистой системе. Стимуляция α-адренорецепторов резистивных сосудов (так же как и стимуляция АТ1-рецепторов) повышает их тонус и увеличивает постнагрузку. Стимуляция β1-адренорецепторов миокарда приводит к аритмиям, увеличению потребности миокарда в кислороде (и, таким образом, усилению гипоксии миокарда, что содействует ремоделированию), гибернации сократительных кардиомиоцитов (уменьшение сократимости вследствие гипоксии). Стимуляция β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к активации выделения ренина и стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Существенный вклад в прогрессирование хронической застойной сердечной недостаточности вносят другие регуляторные системы. Так, увеличение объема внеклеточной жидкости и уменьшение сердечного выброса приводит к нарушению функционирования так называемых «сенсоров объема». Недостаточная импульсация «сенсоров высокого давления» приводит к увеличению продукции вазопрессина (суживает сосуды и задерживает воду). Кроме того, снижается выработка натрийуретических пептидов (расширяют сосуды и выводят Na+ и воду). В результате происходит повышение тонуса сосудов и задержка воды и электролитов. Это еще больше усугубляет диастолическую перегрузку миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.

Основная стратегия в фармакотерапии хронической застойной сердечной недостаточности - замедление прогрессирования заболевания ЛС, влияющими на разные звенья его патогенеза. Прямая стимуляция сократимости миокарда кардиотоническими средствами при этом играет далеко не ведущую роль. Средства, применяемые в

комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности, представлены следующими группами препаратов:

•  ингибиторы АПФ;

•  диуретики;

•  β-адреноблокаторы;

•  сердечные гликозиды;

•  вазодилататоры.

Кроме того, в комплексной терапии хронической застойной сердечной недостаточности можно применять антиагреганты, антикоа- гулянты, антиаритмические средства, препараты витаминов и др.

Ингибиторы АПФ назначают всем больным сердечной недостаточностью, связанной с систолической дисфункцией (фракция выброса ≤35-40%). Наиболее часто при сердечной недостаточности назначают эналаприл и лизиноприл (возможно также применение фозиноприла и периндоприла). При этом следует учитывать, что симптоматический эффект ингибиторов АПФ проявляется медленно (иногда спустя несколько недель или месяцев). Эффективность этих препаратов при хронической застойной сердечной недостаточности обусловлена тем, что они прерывают один из главных механизмов прогрессирования заболевания. Ингибируя АПФ, они нарушают образование ангиотензина II. Уменьшение воздействия ангиотензина II на сосуды приводит к снижению постнагрузки на сердце. Уменьшение воздействия ангиотензина II на надпочечники снижает явления вторичного гиперальдостеронизма (это способс- твует снижению преднагрузки на сердце). Уменьшение вторичной перегрузки сердца уменьшает процесс ремоделирования и, таким образом, замедляет прогрессирование заболевания. Установлено, что применение ингибиторов АПФ уменьшает смертность больных. При назначении ингибиторов АПФ больным с сердечной недостаточностью применяют тактику «титрования доз». Она предполагает назначение препарата в низкой дозе (например 2,5 мг эналаприла или лизиноприла 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы (дозу удваивают каждые 3-7 дней) до терапевтической. Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами АПФ, можно условно разделить на 2 группы: связанные с подавлением образования ангиотензина II (гипотензия, ухудшение функции почек и задержка калия), и связанные с накоплением кининов (ангионевротический отек и сухой кашель). Последние развиваются у 5-15% лиц, принимающих ингибиторы АПФ. Симптомы, связанные с накоплением кининов, не

купируются противокашлевыми средствами, не проходят самопроизвольно и являются основанием для отмены препаратов.

Кроме ингибиторов АПФ при хронической застойной сердечной недостаточности возможно назначение б л о к а т о р о в а н г и - отензиновых рецепторов (лозартан). Теоретически эти препараты способны более полно, чем ингибиторы АПФ, «выключать» ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, поскольку ангиотензин II может образовываться не только в системном кровотоке под влиянием АПФ, но и в тканях, откуда выделяется в системный кровоток в готовом виде. Однако в настоящее время не существует убедительных данных, свидетельствующих о превосходстве блокато- ров ангиотензиновых рецепторов над ингибиторами АПФ. В связи с этим блокаторы рецепторов ангиотензина II целесообразно назначать в случае непереносимости больными ингибиторов АПФ (например, тем больным, у которых ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель).

Диуретики. В отличие от ингибиторов АПФ диуретики оказывают очень быстрый (в течение нескольких дней и даже часов) симптоматический эффект. Диуретики обеспечивают адекватный контроль водного баланса (выведение избытка воды приводит к снижению отеков и массы тела). Кроме того, нормализуя электролитный баланс, диуретики создают предпосылки для успешного применения других групп средств. Монотерапия сердечной недостаточности диуретиками неэффективна. Выбор диуретика и его доза зависит от степени задержки жидкости. Назначение диуретиков начинают с низких доз (20-40 мг фуросемида) и при необходимости дозу увеличивают под контролем снижения массы тела (0,5-1 кг в сутки). Основная опасность применения петлевых и тиазидовых диуретиков состоит в их способности вызывать гипокалиемию и гипомагниемию, что может усилить проаритмическое действие сердечных гликозидов. Для компенсации гипокалиемии возможно использование препаратов калия и магния. Однако более целесообразно применение калий-магний сберегающих диуретиков. Их применение переносится больными лучше, чем применение препаратов калия и магния. Особого внимания заслуживает использование антагонистов альдостерона. Антагонист альдостерона спиронолактон традиционно относят к медленнодействующим диуре- тикам с низкой диуретической эффективностью. Однако в условиях вторичного гиперальдостеронизма при хронической застойной сердечной недостаточности этот препарат может действовать быстро и эффективно. Кроме того, ценное свойство спиронолактона - калий-магний

сберегающее действие. Как показали статистические исследования, применение спиронолактона снижает смертность и риск повторных госпитализаций. В целом порядок назначения диуретиков при хрони- ческой застойной сердечной недостаточности может быть следующим. При значительной задержке жидкости назначают петлевой диуретик фуросемид в комбинации с антагонистом альдостерона спиронолактоном. Избыток жидкости эффективно выводится фуросемидом. За это время начинает проявляться диуретический эффект спиронолактона, после чего петлевой диуретик может быть отменен.

β-А д р ено б лок а т о р ы. Применение этой группы препаратов при сердечной недостаточности может показаться парадоксальным, учитывая тот факт, что одно из свойств β-адреноблокаторов - отрицательный инотропный эффект. Однако статистические мультицентровые исследования показали, что применение β1-адреноблокаторов метопролола и бисопроло- л а ,а также применение α-, β-адреноблокатора карведилола приводит к значительному снижению смертности и риска повторных госпитализаций больных с сердечной недостаточностью. Следует особо отметить, что β-адреноблокаторы не применяют при выраженных признаках декомпенсации, а также при IV функциональном классе сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью I функционального класса β-адреноблокаторы снижают риск нарастания нарушений кровообращения. Наиболее выраженное улучшение состояния наблюдают при назначении β-адреноблокаторов пациентам с сердечной недостаточностью II и III функциональных классов (со снижением фракции выброса ≤ 35-40%). Эффективность β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности обусловлена их способностью устранять активацию нейрогуморальных систем прогрессирования заболевания. Здесь возможны несколько механизмов: блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата приводит к подавлению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - одной из главных систем, вовлеченных в прогрессирование сердечной недостаточности. Расширение периферических сосудов (за счет уменьшения их стимуляции ангиотензинном II) приводит к уменьшению нагрузки на сердце. Блокада β1-адренорецепторов миокарда препятствует избыточной стимуляции сердца циркулирующим адреналином и норадреналином в области синаптических окончаний. Это снижает риск возникновения аритмий. Блокада β1-адренорецепторов миокарда приводит к «дегибернации» сократительных кардиомиоцитов.

В условиях гипертрофии стенки желудочков, кардиомиоциты пребывают в состоянии гипоксии (рост коронарных сосудов отстает от увеличения массы кардиомиоцитов). Продолжительный дисбаланс доставки/потребления кислорода приводит к обратимой диссинергии, при которой морфологически неповрежденные кардиомиоциты перестают сокращаться. Возникают участки «спящего» миокарда (гибернация). Гибернация приводит к уменьшению сердечного выброса.

Применение β1-адреноблокаторов (особенно в комбинации с ингибиторами АПФ) восстанавливает баланс доставки/потребления. Сократительная активность «спящих» (гибернированных) кардиомиоцитов восстанавливается. Этим объясняется (парадоксальная на первый взгляд) способность β-адреноблокаторов увеличивать фракцию выброса, уменьшая функциональный класс сердечной недостаточности. Как видно из перечисленного, позитивные свойства β-адреноблокаторов - результат блокады β1-адренорецепторов. Применение неселективных блокаторов (пропранолол) нежелательно ввиду их способности блокировать β2-адренорецепторы и повышать ОПСС. Теоретически преимущество карведилола состоит в его способности блокировать α2-адренорецепторы и понижать постнагрузку на сердце. Однако реальные преимущества карведилола перед метопрололом и бисопрололом не доказаны. Назначение β-адреноблокаторов лицам с сердечной недостаточностью II-III функциональных классов проводят крайне осторожно: только после полной компенсации водноэлектролитного баланса и по принципу «титрования» доз, начиная с очень малых (1,25 мг бисопролола в сутки; 12,5 мг метопролола в сутки; 3,125 мг карведилола дважды в сутки). При хорошей переносимости дозы β-адреноблокаторов удваивают каждые 2-4 нед. В качестве побочных эффектов β-адреноблокаторов отмечают гипотензию (наиболее возможна при применении карведилола за счет блокады а2-адренорецепторов), задержку жидкости и нарастание сердечной недостаточности в начале терапии (задержка жидкости возникает на 3-5 сут, явления сердечной недостаточности могут нарастать в первые 1-2 нед), брадикардию и атрио-вентрикулярную блокаду. Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов при хронической застойной сердечной недостаточности - признаки декомпенсации, атриовентрикулярная блокада II-III степени, выраженная брадикардия, выраженная задержка жидкости, бронхоспазм.

Сердечные гликозиды в настоящее время не рассматривают как ведущую группу препаратов для лечения хронической

застойной сердечной недостаточности. Их применение не увеличивает выживаемость. Дигоксин уменьшает симптомы сердечной недостаточности, улучшает качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке, он заметно стабилизирует состояние больных (особенно при признаках декомпенсации или мерцании предсердий). Назначение дигоксина лицам со скрытой дисфункцией левого желудочка или с сердечной недостаточностью I функционального класса нецелесообразно. Препарат применяют главным образом в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками и β-адреноблокаторами. При этом не используют насыщающих схем дигитализации. Как начальная, так и поддерживающая доза дигоксина достаточно низкая и обычно составляет 0,25 мг/сут. При таком способе назначения уровень дигоксина в плазме крови не поднимается выше 2 нг/мл, в связи с чем побочные эффекты отмечают крайне редко.

В а з о д и л а т а т о р ы (изосорбида динитрат и гидралазин) оказывают фармакотерапевтическое действие при хронической застойной сердечной недостаточности за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки на сердце. При этом не исключено, что изосорбида динитрат ингибирует патологический рост кардиомиоцитов, замедляя ремоделирование, а гидралазин обладает некоторыми антиоксидантными свойствами. Применение вазодилататоров при хронической застойной сердечной недостаточности не имеет самостоятельного значения. Их назначают только в случае невозможности применения ингибиторов АПФ (например, при выраженной почечной недостаточности или гипотензии).

Средства фармакотерапии острой сердечной недостаточности

Острая сердечная недостаточность может возникать либо в результате декомпенсации хронической сердечной недостаточности, либо в результате значительных морфологических поражений сердца (острый инфаркт миокарда, операции на сердце). Острая левожелудочко- вая недостаточность проявляется отеком легких.

Повышение давления в легочных капиллярах приводит к транссудации жидкости в альвеолы. Транссудат вспенивается за счет дыхательных экскурсий грудной клетки. Пена препятствует нормальному газообмену в альвеолах. В результате возникает гипоксия, которая может быстро привести к смерти.

Острая сердечная недостаточность требует экстренных терапевтических мероприятий. При этом применяют средства, вводимые внутривенно, с быстрым и мощным действием. Основные мероприятия при острой сердечной недостаточности: поддержание работы сердца, разгрузка кругов кровообращения, профилактика осложнений.

При острой сердечной недостаточности применяют:

•  кардиотонические средства;

•  вазодилататоры;

•  диуретики;

•  средства симптоматической терапии.

Из к а р д и о т о н и ч е с к и х с р е д с т в при острой сердечной недостаточности применяют быстродействующие негликозидные кардиотоники (д о б у т а м и н , л е в о с и м е н д а н ) , а также сердечные гликозиды, вводимые внутривенно (д и г о к с и н ).

Вазодилататоры. Если в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности применение вазодилататоров имеет вто- ростепенное значение («разгрузку» сердца достигают применением ингибиторов АПФ), то при острой сердечной недостаточности (когда ингибиторы АПФ нецелесообразны ввиду длительного латентного периода их действия) применение вазодилататоров имеет основополагающее значение. Ценность вазодилататоров при острой сердечной недостаточности состоит не только в их способности снижать нагрузку на сердце. Не менее значима их способность снижать давление в легочных капиллярах. Это приводит к уменьшению одышки и транссудации, что особенно необходимо при фармакотерапии отека легких (клиническое проявление острой левожелудочковой недостаточности). При острой сердечной недостаточности применяют нитроглицерин и нитропруссид натрия. Оба препарата вводят внутривенно капельно. Они расширяют как емкостные сосуды (снижая предна- грузку), так и резистивные сосуды (снижая постнагрузку). Основной недостаток донаторов NO - их способность вызывать толерантность. Кроме того, значительное расширение емкостных сосудов приводит к резкой гипотензии и рефлекторной тахикардии.

Ввиду того, что вазодилататоры - одна из важнейших групп средств, применяемых при острой сердечной недостаточности, постоянно ведут поиски новых вазодилататоров.

Незиритид** - препарат рекомбинантного натрийуретического пептида типа В. Он связывается с рецепторами (типа А и типа В) натрийуретического пептида в эндотелиоцитах и ангиомиоцитах.

При этом в гладкомышечных элементах сосудистой стенки увеличивается продукция циклического гуанозинмонофосфата и тонус ангиомиоцитов уменьшается. Незиритид** расширяет как емкостные, так и резистивные сосуды, снижая как предтак и постнагрузку. Кроме того, оказывает коронарорасширяющее и диуретическое (натрийуретическое действие). Вводят внутривенно, хорошо переносится и вызывает мало побочных эффектов (отмечают лишь умеренную рефлекторную тахикардию, гипотензию и головную боль).

Кроме того, вазодилатирующее действие могут оказывать антагонисты эндотелина (тезозентан**, блокатор ЕТА и ЕТВ рецепторов эндотелина) и антагонисты вазопрессина (толваптан*, блокирующий V2-рецепторы и кониваптан*, блокирующий V1A- и V2-рецепторы).

Из диуретиков при острой сердечной недостаточности наиболее часто используют ф у р о с е м и д (средство выбора при отеке легких). Фуросемид обладает быстрым и эффективным мочегонным действием. Быстрое выведение избытка воды приводит к снижению преднагрузки и уменьшению гидратации легочной паренхимы. Также фуросемид обладает прямым венодилатирующим действием. Расширение емкостных сосудов приводит к снижению преднагрузки на сердце. Кроме того, происходит снижение давления в легочных капиллярах и уменьшается транссудация.

Среди средств симптоматической терапии следует отметить противоаритмические средства, морфин (уменьшает преднагрузку и давление в легочных капиллярах, что важно при отеке легких), этиловый спирт (при ингаляционном введении уменьшает вспенивание транссудата при отеке легких). Из немедикаментозных мероприятий проводят кислородотерапию (с целью коррекции гипоксемии).