3.4. Хронофармакология

Фармакокинетика и фармакодинамика ЛВ зависят от того, в какое время их принимает пациент, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности ферментов и других эндогенных биологически активных веществ, а также с другими ритмическими процессами в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология (от греч. chronos - время), направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Один из разделов хронобиологии - хронофармакология, изучающая периодические изменения активности ЛВ в зависимости от времени введения и влияния ЛВ на биологические ритмы организма.

Биологические ритмы - периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. Mesos (средний), и первой буквы слова ритм) - среднесуточное значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток (рис. 3-2).

Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например: циркадианные (околосуточные, от лат.circa - около, dies - день) - с периодом 20-28 ч; околочасовые - с периодом 3-20 ч; инфрадианные - с периодом 28-96 ч; околонедельные - с периодом 4-10 сут; околомесячные - с периодом 25-35 сут и т.д.

Наиболее изучены циркадианные ритмы биологических процессов организма человека (табл. 3-1).

Рис. 3-2. Основные характеристики колебаний биологических ритмов

Таблица 3-1

Циркадианная система здорового человека (по Ф. Халбергу)

В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.

Хронофармакокинетика(хронокинетика) вклю- чает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ.

Хронестезия - ритмические изменения чувствительности организма к ЛВ в течение суток.

Хронергия - совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта ЛВ. Эффект (сила и длительность) от применения одной и той же дозы вещества различается в зависимости от времени суток. Так, нитроглицерин эффективнее устраняет приступ стенокардии при приеме в утренние часы, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны при приеме в 8 ч утра, а морфин - в 16 ч.

Для некоторых ЛВ известны изменения фармакокинетических параметров в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается при приеме приблизительно в 12 ч дня, амфетамин лучше выводится почками ранним утром.

Данные об изменении концентрации некоторых ЛВ в течение суток приведены в табл. 3-2.

Хронофармакологический подход к назначению ЛС имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависи- мости от времени их приема. При традиционной терапии назначают фиксированные дозы (например, по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии применяют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Цель хронотерапии - достижение максимального лечебного эффекта при наименьших дозах ЛВ и, соответственно, уменьшение побочных эффектов.

На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова и ВМА им. С.М. Кирова были выявлены хро- нофармакологические особенности в действии ряда ЛВ. Так, наибольшая чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость - в 10 ч утра.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие женьшеня, элеутерококка корневищ и корней, родиолы розовой корневищ и корней,

Таблица 3-2

Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)

аралии маньчжурской корней у больных с хирургическими и неврологическими болезнями наиболее выражено в период январь-март, а в летние месяцы значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.