Глава 18 антиаритмические средства

Противоаритмические (антиаритмические) средства - клинико-фармакологическая группа препаратов, применяемых при нарушениях сердечного ритма и воздействующих непосредственно на сердце или на его иннервацию.

Кардиомиоциты как основной структурный элемент сердца подразделяют на типичные (рабочие, сократительные) и атипичные. Первые содержат сократительные белки (актин и миозин), благодаря которым осуществляется насосная функция органа.

Проводимостью и автоматизмом (способностью к самопроизвольной генерации импульса) обладают и рабочие клетки, однако это основные функции атипичных кардиомиоцитов, не содержащих сократительных белков и образующих проводящую систему сердца (рис. 18-1).

Рис. 18-1. Проводящая система сердца

Проводящая система состоит из:

•  синусового (синоатриального) узла;

•  межузловых (интернодальных) проводящих пучков;

•  атриовентрикулярного соединения (атриовентрикулярного узла);

•  атриовентрикулярного пучка (пучка Гиса);

•  волокон Пуркинье.

Ее основная функция заключается в поддержании нормального ритма сердечных сокращений.

С инусовый (синоатриальный) узел расположен в верхнелатеральной стенке правого предсердия, сбоку от устья верхней полой вены. Он состоит из пучка волокон длиной 15 мм, шириной 3 мм и толщиной 1 мм. Потенциал покоя кардиомиоцитов синусового узла составляет - 55 МВ.

Синусовый узел генерирует импульсы с частотой 70-80 в минуту. Это наиболее высокие значения во всей проводящей системе. Меньшая частота генерации импульсов нижерасположенных элементов проводящей системы подавляется («обнуляется») более высоким уровнем автоматизма синусового узла. Поэтому именно он определяет частоту сердечных сокращений и выполняет функцию водителя ритма (pacemaker), а генерируемые им импульсы проводятся по проводящей системе к рабочим кардиомиоцитам желудочков.

Значения проводимости также неодинаковы в разных отделах. Так, межузловые пучки проводят импульс со скоростью 0,3 м/сек, а в кардиомиоцитах атриовентрикулярного соединения отмечают наиболее низкие значения проводимости - 0,02-0,05 м/сек.

Атриовентрикулярное соединение состоит из атриовентрикулярного узла, тонких прободающих и толстых дистальных волокон предсердно-желудочкового пучка. Атриовентрикулярный узел находится в задней части стенки правого предсердия, непосредственно позади трехстворчатого клапана. Его уровень автоматизма достигает 40-60 импульсов в минуту и в норме подавляется синусовым узлом.

Необходимо подчеркнуть, что оба узла проводящей системы находятся в стенках предсердий, отделенных от желудочков непроводящей фиброзной тканью, препятствующей ретроградному проведению возбуждения во время систолы. Через эту фиброзную преграду из предсердий в желудочки проходят тонкие прободающие волокна атриовентрикулярного пучка. Таким образом, все соединение функционирует как фильтр, передающий возбуждение только в одну

сторону и ограничивающий проведение лишних импульсов с высокоавтоматичных тканей предсердий на желудочки.

Атриовентрикулярный пучок (пучок Гиса) расположен в межжелудочковой перегородке. Он обладает наиболее высокой проводимостью (1,5-5 м/сек). Пучок Гиса делится на две ножки (правую и левую), проходящие субэндокардиально. От них отходят волокна Пуркинье, располагающиеся в толще стенок желудочков и контактирующие там с рабочими кардиомиоцитами. Волокна содержат некоторое количество филаментов миозина, что позволяет им сокращаться вместе в типичными кардиомиоцитами желудочков.

Проводимость рабочих клеток желудочков составляет 0,6-1,0 м/сек. Ее высокие значения в системе Гис-Пуркинье и сократительных кардиомиоцитах желудочков позволяют импульсам от водителей ритма с большой скоростью распространяться по миокарду. Это делает систо- лическое сокращение быстрым и скоординированным.

Автоматизм и проводимость находятся под контролем эфферентной иннервации сердца. Парасимпатическая нервная система оказывает подавляющее влияние за счет стимуляции М₂-холинорецепторов. Необходимо отметить, что холинергическая иннервация сердца не распространяется на желудочки: правая ветвь блуждающего нерва воздействует на синусовый узел, левая - на атриовентрикулярный. Симпатическая нервная система повышает автоматизм и проводимость за счет стимуляции β₁-адренорецепторов. Адренергические волокна иннервируют как саму проводящую систему, так и сокра- тительные кардиомиоциты, а следовательно, регулируют и проводимость, и автоматизм, и сократимость.

Нарушения автоматизма и проводимости приводят к сердечным аритмиям. В качестве их причин выделяют:

•  гипоксические явления (в результате ухудшения коронарного кровотока);

•  нарушения метаболических процессов в сердце;

•  изменения нейроэндокринной регуляции вследствие различных заболеваний (тиреотоксикоз, пороки сердца, тромбоэмболия легочной артерии и др.).

Кроме того, некоторые группы ЛВ способны повышать автоматизм и изменять проводимость, способствуя тем самым развитию аритмий (оказывать проаритмическое, или аритмогенное действие). К таким препаратам относят адренергические, кардиотонические и даже антиаритмические средства.

Аритмии классифицируют по:

•  локализации:

- наджелудочковые (суправентрикулярные);

- желудочковые (вентрикулярные);

•  влиянию на частоту сердечных сокращений:

- брадисистолические (снижающие частоту сердечных сокращений);

- тахисистолические (повышающие частоту сердечных сокращений);

•  механизму развития:

- блокады (развиваются в результате снижения проводимости);

- экстрасистолии (развиваются в результате повышения автоматизма);

- аритмии повторного входа («reentry-аритмии») (развиваются в результате нарушения проводимости).

Блокады проводящей системы обычно протекают в брадиаритмической форме; экстрасистолии и аритмии повторного входа - в тахи- аритмической форме (их часто объединяют в группу «экстрасистолии и тахиаритмии»).

Для выяснения причин возникновения аритмий и понимания механизмов действия антиаритмических средств необходимо рассмотреть некоторые вопросы электрофизиологии миокарда. Моделью для изучения служит модель потенциала действия волокна Пуркинье. Механизм представлен на рис. 18-2.

Потенциал покоя на мембране волокна Пуркинье составляет -90 мВ (рис. 18-2, а). Однако он самопроизвольно увеличивается во время спонтанной медленной диастолической деполяризации (фаза 4). При достижении порогового уровня возникает потенциал действия, вызывающий сокращение сердца. Спонтанная деполяризация обусловлена медленным входом ионов Na+ и выходом ионов К+. Продолжительность этой фазы прямо влияет на время генерации очередного импульса, а также отражает автоматизм волокна Пуркинье (чем она длительнее, тем ниже уровень автоматизма).

В результате спонтанной диастолической деполяризации заряд на мембране достигает -60 мВ. В этот момент открываются потенциалзависимые натриевые каналы (рис. 18-2, б) и возникает лавинообраз- ный вход ионов Na⁺ в клетку. Заряд на мембране при этом мгновенно увеличивается до +35 мВ, возникает быстрая деполяризация мембра-

ны (фаза 0). Продолжительность этой фазы отражает проводимость волокна (чем она короче, тем выше проводимость).

Рис. 18-2. Механизм возникновения потенциала действия волокна Пуркинье. Пояснения в тексте

Во время фазы 0 (при уровне заряда на мембране -40 мВ) открываются потенциалзависимые кальциевые каналы (рис. 18-2, в) обеспечивающие ток ионов Са²⁺. Эти каналы функционируют примерно в 3 раза медленнее натриевых. Благодаря этому ток ионов Са²⁺ образует фазу «плато» (фаза 2) потенциала действия.

Потенциалзависимые калиевые каналы открываются при достижении электроположительных значений заряда на мембране (рис. 18-2, г). Через них ионы K+ выходят из кардиомиоцитов во время инициальной (фаза 1) и окончательной реполяризации (фаза 3). Фаза 1 непродолжительна, так как повышение заряда, вызываемое выходом ионов K⁺ нивелируется противотоком ионов Са²⁺. Во время окончательной реполяризации кальциевые и натриевые каналы уже закрыты, поэтому она достигается только за счет тока ионов К+.

В ходе фазы 3 заряд на мембране возвращается к исходному уровню потенциала покоя (-90 мВ). Смена фаз потенциала действия волокна Пуркинье представлена на рис. 18-2, д.

•  Фаза 0 - быстрая деполяризация (вход ионов Na+), отражает функцию проводимости.

•  Фаза 1 - ранняя реполяризация (выход ионов K+ из клетки).

•  Фаза 2 - «плато» (вход ионов Са²⁺).

•  Фаза 3 - окончательная реполяризация (выход ионов K+).

•  Фаза 4 - спонтанная медленная диастолическая деполяризация (вход ионов Na⁺ и К⁺), отражает функцию автоматизма.

Общая продолжительность потенциала действия около 1 сек. При этом половина времени приходится на фазу 4. В фазы 0, 1 и 2 волокно Пуркинье пребывает в состоянии возбуждения и абсолютной рефрактерности (невозбудимости). В третью фазу абсолютная рефрактерность сменяется относительной (способностью генерировать внеочередной импульс в ответ на пришедшее извне раздражение). Этот период времени обозначают как ЭРП. Обычно ЭРП занимает % окончательной реполяризации, поэтому чем она продолжительнее, тем длительнее ЭРП, и соответственно меньше риск возникновения потенциала действия в ответ на внеочередную стимуляцию.

Электрофизиологические механизмы генерации потенциала действия в узлах проводящей системы существенно отличаются от таковых в волокнах Пуркинье (рис. 18-3).

Рис. 18-3. Потенциалы действия водителей ритма (пояснения в тексте): а) синусового угла; б) атривентрикулярного угла

Синусовый и атриовентрикулярный узлы генерируют кальциевые потенциалы действия. Потенциал покоя пейсмейкерных кле- ток первого составляет -55 мВ. При этом большинство натриевых каналов находятся в инактивированном состоянии, а фаза 4 и фаза 0 обусловлены током ионов Са²⁺. Однако их проникновение в клет-

ки инициируется входящим током ионов Na⁺ через специфические If-каналы. Это дает основание считать, что If-каналы имеют основополагающее значение для нормального автоматизма синусового узла.

Основными способами терапии при экстрасистолиях и тахиаритмиях считают:

•  угнетение автоматизма;

•  угнетение проводимости;

•  пролонгирование ЭРП.

Первый способ целесообразен при экстрасистолиях (внеочередных сокращениях желудочков). Они возникают в результате несвоевременной и эктопической генерации импульса. Повышенное содержание калия в тканях, гипоксия и другие факторы приводят к увеличению уровня автоматизма волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Формируется эктопический очаг, генерирующий внеочередные импульсы, которые могут распространяться на миокард желудочков и вызывать экстрасистолию. Применение ЛС, пролонгирующих фазу 4, приводит к уменьшению автоматизма и подавлению активности таких очагов.

Угнетение проводимости целесообразно при аритмиях повторного входа (reentry-аритмиях). Они возникают в результате неполных блокад в системе Гис-Пуркинье (рис. 18-4).

В норме импульс проходит по волокнам с одинаковой скоростью (рис. 18-4, а). Однако если из-за вышеперечисленных патологических факторов одно из них находится в рефрактерном состоянии, то оно неспособно к проведению ортодромного импульса, направленного от узла на периферию. В то же время потенциал действия, прошедший по неповрежденному волокну может возвратиться антидромно в поврежденное, которое к этому моменту теряет рефрактерность и способно к проведению. Возникает так называемый односторонний блок. В этом случае антидромный импульс повторно входит в неповрежденное волокно, становясь внеочередным (рис. 18-4, б).

При применении средств, угнетающих проводимость ЛС блок в пораженном волокне становится полным (двухсторонне направленным) и волокно теряет способность проводить не только ортодромные, но и ретроградные импульсы. В результате повторный вход внеочередных потенциалов действия прекращается (рис. 18-4, в).

По механизму reentry возникают не только желудочковые аритмии

(рис. 18-5).

Рис. 18-4. Механизм возникновения reentry-аритмий. Пояснения в тексте

Рис. 18-5. Разные варианты reentry-аритмий (а, б, в): С - синусовый узел; АВ - атриовентрикулярный узел; ПГ - пучок Гиса; ДП - дополнительный проводящий пучок

Так синдром преждевременного возбуждения желудочков, представляет собой упорядоченную циркуляцию возбуждения между камерами сердца (рис. 18-5, а). Если атриальные и вентрикулярные отделы соединены дополнительным проводящим пучком, то ортодромный импульс, пройдя вниз по звеньям проводящей системы, затем ретроградно возвращается и становится внеочередным.

Кроме того, по принципу упорядоченной циркуляции возбуждения возникает трепетание предсердий (рис. 18-5,б). В этом случае они сокращаются по очереди. Фибрилляция предсердий возникает по принципу беспорядочной циркуляции возбуждения (рис. 18-5, в).

Пролонгирование ЭРП целесообразно при экстрасистолиях и тахиаритмиях любой локализации. Применение средств, увеличивающих фазу 3, снижает риск генерации желудочками внеочередного импуль- са в ответ на несвоевременную стимуляцию.

В соответствии с вышеописанным электрофизиологическим механизмом возникновения потенциала действия волокна Пуркинье, можно заключить, что:

•  пролонгирование фазы 0 достигают путем блокады натриевых каналов;

•  пролонгирование фазы 3 достигают путем блокады калиевых каналов;

•  пролонгирование фазы 4 достигают путем блокады как натриевых, так и калиевых каналов.

Кроме того, снижение уровня автоматизма, проводимости и увеличение ЭРП возникает при блокаде β₁-адренорецепторов.

Необходимо также особо подчеркнуть, что угнетение сократимости не приводит к противоаритмическому эффекту, и считается побочным действием антиаритмических средств.

Противоаритмические средства классифицируют по применению и механизмам действия

•  Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии.

- I класс: блокаторы натриевых каналов.

- II класс: β-адреноблокаторы.

- III класс: блокаторы калиевых каналов.

- IV класс: блокаторы кальциевых каналов.

- Аденозин.

- Сердечные гликозиды.

- Препараты калия и магния.

•  Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах.

- М-холиноблокаторы.

- β-адреномиметики.

Классификацию антиаритмических средств на 4 класса по механизму действия впервые предложил Vaughan Williams в 1970 году. В несколько модифицированном виде ей пользуются до сих пор. Кроме этих четырех групп, при некоторых видах наджелудочковых тахиаритмий эффективны сердечные гликозиды и аденозин, а при экстрасистолиях, связанных с гипокалиемией, - препараты калия и магния.