35.1. Иммуностимулирующие средства (иммуностимуляторы)

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы), применяют при иммунодефицитных состояниях, хронических вялотекущих инфекциях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги

Тималин* и тактивин представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Это препараты первого поколения из данной группы. Они восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфоцитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов.

Препараты используют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета: острых и хронических гнойных и воспалительных процессов, ожоговой болез-

ни, трофических язв, угнетении кроветворения и иммунитета после химио- и лучевой терапии. При использовании препаратов могут возникать аллергические реакции.

Миелопид* получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). В его состав входят шесть миело- пептидов, каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, миелопептид-1 усиливает активность Т-хелперов, миелопептид-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В- и Т-клеток. Миелопид^* выпускают в виде стерильного порошка по 3 мг во флаконах.

Препарат применяют в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний с преимущественным поражением гумораль- ного звена иммунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты - головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Имунофан^* представляет собой синтетический гексапептид (аргинил-аспарагил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повы- шает чувствительность лимфоидных клеток к этому лимфокину, снижает продукцию фактора некроза опухолей, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и Ig. Имунофау* выпускают в виде 0,005% раствора. Применяют при лечении иммунодефицитных состояний.

Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид^* и имунофан^* противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

Синтетические препараты

Левамизол - производное имидазола, используется как противоглистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференцировку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лимфоцитами, что способствует синтезу Ig.

Полиоксидоний* - синтетическое водорастворимое полимерное соединение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действием, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний* активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях.

Препараты микробного происхождения и их аналоги

Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой обладающие иммуностимулирующим действием очищенные бактериальные лизаты (бронхомунал*), бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фракциями (рибомунил *), липополисахаридные комплексы (продигиозан), фракции мембран бактериальных клеток (ликопид^*).

Бронхомунал* представляет собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препарат стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей, усиливает выработку цитокинов: ИФН-γ, фактора некроза опухоли, ИЛ-2. Бронхомунал* применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии антибиотиками.

Рибомунил* - рибосомально-протеогликановый комплекс из наиболее распространенных возбудителей инфекций носоглотки и дыха- тельных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антиге- ны, идентичные поверхностным антигенам бактерий, и вызывают в

организме образование специфических антител к этим возбудителям. Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический иммуни- тет путем усиления фагоцитарной активности и стимуляции факторов неспецифической резистентности. Рибомунил* применяют при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония), отите, рините, синусите, фарингите, ангине и др. Из побочных эффектов возможен птиализм (гиперсаливация).

Продигиозан представляет собой высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Bac. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета - ИФН, лизоцима, комплемента, особенно при местном назначении в ингаляциях.

Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вяло заживающих ранах, лучевой терапии. Препарат вводят внутримышечно и ингаляционно.

Ликопид* по химической структуре аналогичен продукту микробного происхождения - полусинтетическому глюкозаминилму- рамилдипептиду, основному структурному компоненту клеточной стенки бактерий. Оказывает иммуномодулирующий эффект.

Интерфероны

ИФН классифицируют по типу активного компонента на ИФН-α, ИФН-β и ИФН-γ. Различают также два типа ИФН, получаемых разными способами:

•  природные (ИФН-α, ИФН-β, ИФН-α-n1);

•  рекомбинантные: ИФН-а-2а, ИФН-a-2b, ИФН-α-lb.

Природные ИФН получают в культуре клеток лейкоцитов донорской крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.

Рекомбинантные ИФН получают генно-инженерным методом - путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в гене- тическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена ИФН человека.

ИФН оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие.

Как противовирусные средства препараты ИФН наиболее эффективны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнктивально); простого герпеса с локализацией на коже, сли- зистых оболочках и гениталиях; опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе); острого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях); при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель). В случае ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного ИФН нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболевания более чем в 50% случаев, вызывают уменьшение уровня виремии и содержания сывороточных маркеров заболевания. При СПИДе проводят комбини- рованную терапию с зидовудином (азидотимидином^*).

Противоопухолевое действие препаратов ИФН связано с антипролиферативным эффектом и стимуляцией активности естественных киллеров. Для лечения опухолей используют ИФН-α, ИФН-α-2а, ИФН-α-2Ь, ИФН-α-nl, ИФН-β.

В качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе применяют ИФН^-1Ь.

Альфаферон* - препарат ИФН-α. Максимальная концентрация в плазме накапливается через 1-6 ч, через 18-36 ч практически полностью исчезает из кровотока. При внутривенном введении кон- центрация снижается ниже нормальной в течение 24 ч. Плохо проникает через ГЭБ. Выводится почками.

ИФН-α - 2a (реаферон*) - рекомбинантный высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен чело- веческому лейкоцитарному ИФН-а-2а. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. При внутримышечном введении максимальную концентрацию отмечают через 3,8 ч, при подкожном - через 7,3 ч. Выводится в основном почками. t _Υιсоставляет 5,1 ч.

ИФН-α - 2b (интрон-А*) - человеческий рекомбинантный ИФН. В качестве стабилизатора содержит человеческий альбумин. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. При местном применении не обнаруживается в крови. При распылении в дыхательных путях ИФНα-2Ь определяют в легочной ткани и в небольшом количестве - в крови. При внутримышечном введении 70% поступает в системный кровоток. В организме биотрансформируется преимущественно в почках и в незначительной степени в печени. Выводится почками.

ИФН-α - nl - природный ИФН, представляет собой смесь различных подтипов человеческого ИФН-α. При внутримышечном введении максимальные концентрации в плазме отмечают через 4-8 ч. Биотрансформируется в почках; t_1/2 при внутривенном введении составляет около 8 ч. Препарат применяют при волосатоклеточном лейкозе, хроническом вирусном гепатите В.

ИФН- β (ферон*) - природный человеческий фибробластный ИФН. Представляет собой видоспецифичный гликопротеин с молеку- лярной массой порядка 20 000 дальтон. Оказывает противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. При внутримышечном введении максимальная концентрация достигается через 3-15 ч, затем происходит ее снижение с постоянной скоростью. t_1/2 составляет 10 ч.

ИФН - β -1b (ребиф*) представляет собой негликозилированную форму человеческого ИФН-β. Это стерильный лиофилизированный белковый продукт, получаемый рекомбинантным способом. Биодоступность при подкожном введении составляет 50%; при введении 0,5 мг препарата максимальная концентрация достигается через 1-8 ч; t_1/2-5 ч.

ИФН-β-1Ь применяют для лечения рассеянного склероза. Препарат тормозит репликацию вирусов, снижает образование ИФН-γ и активизирует функцию Т-супрессоров, ослабляя этим действие антител против основных компонентов миелина. Препятствует развитию вос- палительных и деструктивных процессов в миелине.

Препараты ИФН вызывают сходные побочные эффекты: гриппоподобный синдром; изменения со стороны ЦНС (головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессию, бессонницу, парестезии, тремор); потерю аппетита, тошноту. Возможны также: протеинурия; преходящая лейкопения; проявление симптомов сердечной недостаточности; сыпь; зуд, алопеция; временная импотенция, носовые кровотечения.

Индукторы интерферона (интерфероногены)

Индукторы ИФН - препараты, усиливающие синтез эндогенного ИФН. У них есть ряд преимуществ по сравнению с рекомбинантными ИФН. Они не обладают антигенной активностью. Стимулированный синтез эндогенного ИФН не вызывает гиперинтерферонемии.

Т и л о р о н (амиксин*) относят к низкомолекулярным синтетическим соединениям. Это пероральный индуктор ИФН, обладающий широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Тилорон применяют как противовирусное и иммуномодулирующее средство для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ, для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в том числе урогенитального) и опоясывающего лишая, в комплексной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний, при вторичных иммунодефицитах.

Больные хорошо переносят препарат. Возможны диспепсические явления, кратковременный озноб, повышение общего тонуса, что не требует отмены препарата.

Полиадениловая кислота + уридиловая кислота (полудан^*) представляет собой биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях). Препарат оказывает выраженное ингибирующее влияние на вирусы простого герпеса.

Применяют в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву. Препарат назначают взрослым для лечения вирусных заболеваний глаз: герпетических и аденовирусных конъюнктивитов, кератоконъ-

юнктивитов, кератитов и кератоиридоциклитов (кератоувеитов), иридоциклитов, хориоретинитов, невритов зрительного нерва.

Побочные эффекты возникают редко. Возможны: развитие аллергических реакций, зуд и ощущение инородного тела в глазу.

Меглумина акридонацетат (циклоферон*) - низкомолекулярный индуктор ИФН. Оказывает противовирусное, иммуно- модулирующее и противовоспалительное действие. Меглумина акридонацетат эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ и др. Обладает антихламидийным действием. Эффективен при лечении системных заболеваний соединительной ткани. Установлено радиозащитное и противовоспалительное действие препарата.

Интерлейкины

ИЛ-2 человеческий рекомбинатный (альдес- лейкин^*) - рекомбинантный негликозилированный аналог ИЛ-2. Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и ИЛ-2-зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию ИФН-γ, фактора некроза опухоли, ИЛ-1. Препарат применяют при раке почек.

ИЛ-1 β человеческий рекомбинантный (беталейкин ^*). Стимулирует лейкопоэз и иммунную защиту.

Колониестимулирующие факторы

Молграмостим (лейкомакс*) - рекомбинантный препарат человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Представляет собой высокоочищенный водорастворимый пептид, состоящий из 127 аминокислотных остатков. Стимулирует лейкопоэз, обладает иммунотропной активностью. Усиливает пролиферацию и дифференцировку предшественников, увеличивает содержание зрелых клеток в периферической крови, рост гранулоцитов, моноцитов, макрофагов. Повышает функциональную активность зрелых нейтрофилов, усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, обеспечивающий механизмы фагоцитоза, повышает цитотоксичность в отношении злокачественных клеток.

Филграстим (нейпоген*) - рекомбинантный препарат человеческого негликозилированного гранулоцитарного колониестиму- лирующего фактора. Филграстим регулирует продукцию нейтрофилов и их поступление в кровь из костного мозга.

Ленограстим - рекомбинантный препарат человеческого гликозилированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Представляет собой высокоочищенный протеин. Ленограстим - иммуномодулятор и стимулятор лейкопоэза.

Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения

Препараты этой группы можно классифицировать по преимущественному содержанию определенных Ig.

1. Препараты, содержащие преимущественно антитела класса IgG (иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения

и др.).

2. Препараты, содержащие антитела класса IgG, обогащенные антителами класса IgM и IgA (иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) - пентаглобин*).

3. Препараты, содержащие значительно более высокие концентрации антител класса IgG против определенных возбудителей, - специфические гипериммунные Ig (иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект*), иммуноглобулин против гепатита B человека (гепатект^*).

И м м уногло були н человека норм а льн ы й для внутривенного введения - препарат Ig, содержащий преимущественно антитела класса IgG. Препарат показан при первичных и приобретенных иммунодефицитах, при иммунопатологических заболеваниях (идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, слизисто-кожном лимфонодулярном синдроме (Кавасаки).

Иммуноглобулин человека нормальный ( I gG+Ig A+I gM) -пентаглобин^* - поликлональный и поливалентный Ig человека, обогащенный антителами класса IgM, содержит антитела всех важнейших циркулирующих классов Ig (IgM - 12%, IgA - 12%, IgG - 76%). Препарат показан для комбинированной терапии тяжелых бактериальных инфекций (в сочетании с антибиотиками), сепсиса; профилактики инфекций у больных с иммунодефицит- ными состояниями и высоким риском развития гнойно-септических

заболеваний; для заместительной терапии при синдромах первичного и вторичного иммунодефицита.

Иммуноглобулин против цитомегаловируса (цитотект^*) - специфический гипериммунный Ig для внутривенного введения, применяемый при цитомегаловирусной инфекции.

Иммуноглобулин против гепатита B челове- к а (гепатект^*) - специфический Ig для внутривенного введения против гепатита В. Применяется для пассивной иммунизации. Показан для экстренной профилактики вирусного гепатита В после ранения инфицированными медицинскими инструментами или непосредственного контакта слизистых оболочек с инфицированными биологическими жидкостями (кровью, плазмой, сывороткой, слюной, мочой); для профилактики гепатита В у новорожденных, родившихся от матерей-носителей HbsAg; для профилактики инфицирования трансплантата печени у HbsAg-положительного пациента; у лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В.