17.4. Средства, применяемые при бронхиальной

АСТМЕ

Бронхиальная астма - инфекционно-аллергическое заболевание, характеризующееся периодически возникающими приступами бронхоспазма и хроническим воспалительным процессом в стенке бронхов. Хроническое воспаление приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и развитию гиперреактивности бронхов. В результате увеличивается чувствительность бронхов к стимулирующим факторам (вдыхание холодного воздуха, воздействие

аллергенов). К наиболее распространенным в окружающей среде аллергенам относят пыльцу растений, домашнюю пыль, химические вещества (сернистый газ), инфекционные агенты, пищевые аллергены и т.д. Их воздействие приводит к возникновению бронхоспазма, проявляющегося в виде характерных приступов удушья (экспираторная одышка).

В развитии бронхиальной астмы значительную роль играют аллергический и аутоиммунный процессы. Аллергический компонент заболевания развивается по механизму реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Антигены, при попадании в организм, поглощаются макрофагами и это вызывает ряд последовательных реакций, которые приводят к активации пролиферации В-лимфоцитов и их дифференцировке в плазматические клетки, продуцирующие антитела, в том числе IgE (рис. 17-1). Антитела циркулируют в системном кровотоке и при повторном попадании в организм того же антигена, связывают его и выводят из организма. Пролиферация и дифференцировка В-лимфоцитов регулируется интерлейкинами (ИЛ), которые вырабатываются сенсибилизированными макрофагами и регуляторными Т-лимфоцитами, так называемыми Т-хелперами. Т-хелперы выделяют различные ИЛ, в том числе ИЛ-3, увеличивающий клон тучных клеток, ИЛ-5, увеличивающий клон эозинофилов и др. ИЛ-4 стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов (и, следовательно, продукцию IgE). Кроме того, ИЛ-4 вызывает сенсибилизацию тучных клеток и базофилов, т. е. экспрессию в их мембранах рецепторов к IgE (рис. 17-1). Эти рецепторы называют Fсε-рецепторами и делят на высокоаффинные FcεRI и низкоаффинные FcεRII. С высокоаффинными рецепторами FcεRI связываются IgE. При взаимодействии антигена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, происходит дегрануляция тучных клеток, из них выделяются биологически активные вещества, обладающие разными свойствами. Во-первых, вещества с бронхоконстрикторными свойствами (вызывающие брон- хоспазм), к которым относят цистеиниловые лейкотриены LtC₄, LtD₄, LtE₄ (медленно реагирующая субстанция анафилаксии), фактор акти- вации тромбоцитов, гистамин и др. Во-вторых, вещества с хемотоксическими свойствами, вызывающие эозинофильную инфильтрацию бронхов (лейкотриен B₄, фактор активации тромбоцитов). В-третьих, вещества, с проаллергическими и провоспалительными свойствами (простагландины Е₂, I₂ D₂, гистамин, брадикинин, лейкотриены,

Рис. 17-1. Механизмы действия средств, применяемых при бронхиальной астме.

фактор активации тромбоцитов). Эти вещества расширяют кровеносные сосуды и повышают их проницаемость, вызывая отек слизистой оболочки, способствуют инфильтрации слизистой оболочки бронхов лейкоцитами (в том числе эозинофилами). Из активированных эозинофилов выделяются вещества, обладающие цитотоксическими свойствами (эозинофильные белки), повреждающие эпителиальные клетки. Таким образом эти вещества поддерживают воспалительный процесс в бронхах, на фоне которого развивается гиперреактивность бронхов к факторам, вызывающим бронхоспазм.

Выделяют несколько групп лекарственных средств, применяемых при бронхиальной астме.

•  Бронхолитические средства:

- средства, стимулирующие β₂-адренорецепторы;

- средства, блокирующие М-холинорецепторы;

- спазмолитики миотропного действия.

•  Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием:

- препараты глюкокортикоидов;

- стабилизаторы мембран тучных клеток;

- средства с антилейкотриеновым действием:

•  блокаторы лейкотриеновых рецепторов;

•  ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липокси- геназы).

- препараты моноклональных антител к IgE.

Бронхолитические средства

Средства, стимулирующие β₂-адренорецепторы

В качестве бронхолитиков можно использовать селективные агонисты β₂-адренорецепторов - фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин, салметерол, формотерол и кленбутерол, а также неселективные агонисты - орципреналин и изопреналин (стимулируют β₁- и β₂-адренорецепторы).

Среди бронхолитических препаратов группа веществ селективного действия используется наиболее часто. Данная группа препаратов имеет ряд положительных качеств: β₂-адреномиметики удобны в применении (вводят ингаляционно), имеют короткий латентный период (несколько минут), высокую эффективность, препятствуют

дегрануляции тучных клеток, а также способствуют отделению мокроты (увеличивают мукоцилиарный клиренс). Высокая эффективность β₂-адреномиметиков при экспираторной одышке связана с тем, что они способны расширять мелкие бронхи. Это обусловлено неравномерностью распределения β₂-адренореактивных структур в бронхах (плотность β₂-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх, таким образом, максимальную плотность β₂-адренорецепторов наблюдают в мелких бронхах и бронхиолах). Кроме бронхолитического действия, β₂-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это связано со снижением концентрации ионов Са²⁺ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в результате активации аденилатциклазы). Приступ бронхиальной астмы обычно заканчивается отхождением вязкой мокроты. β₂-Адреномиметики облегчают отделение мокроты, что связано с устранением антигензависимого подавления мукоцилиарного транспорта и увеличением объема секреции вследствие расширения сосудов слизистой оболочки.

Сальбутамол (вентодиск*, вентолин*), фенотерол(беротек*), тербуталин (бриканил*), гексопреналин(ипрадол*) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достигает максимума через 40-60 мин. Эти препараты можно использовать для купирования и профилактики бронхоспазма.

Кленбутерол (спиропент^*), ф о р м о т е р о л (форадил^*),салметерол (серевент^*, сальметер^*) действуют продолжительно (около 12 ч), основное показание к их применению - профилактика бронхоспазма, Формотерол, кроме того, обладает коротким латентным периодом (1-2 мин). Однако использовать эти препараты для купирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки.

Наряду с бронхолитическим действием все перечисленные препараты оказывают также токолитическое действие (см. главу «Средства, влияющие на миометрий»). Побочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, мышечный тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.

Орципреналин (алупент^*, астмопент^*) отличается от вышеперечисленных бронхолитиков отсутствием селективности. Он стимулирует β₁- и β₂-адренорецепторы. В связи с β₁-адреномиметическим действием, он обладает положительным дромотропным действием (поэтому может использоваться при атриовентрикулярном блоке и брадиаритмиях) и положительным

хронотропным действием, вызывая более выраженную тахикардию, чем селективные β₂-адреномиметики.

В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи применяют адреналин (стимулирует β₁-, β₂-, α₁-, а₂-адренорецепторы). Чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровождался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средс- твом выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).

Бронхолитическое действие присуще симпатомиметику эфедрину. Однако из-за способности вызывать лекарственную зависимость его используют не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

Средства, блокирующие М-холинорецепторы

Как бронхолитики, М-холиноблокаторы уступают по эффективности β₂-aдреномиметикaм. Это обусловлено несколькими причинами. Во-первых, распределение М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее расположен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы устраняют спазм не столько мелких, сколько крупных бронхов). Во-вторых, снижение тонуса бронхов представляет собой результат блокады М₃-холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мембране холинергических синапсов находятся М₂-холинорецепторы (ауторецепторы), блокада которых (по принципу обратной отрицательной связи) приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конкурентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М₃-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию. Кроме того, М-холиноблокаторы уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции делает мокроту более вязкой и трудноотделяемой). В связи с вышеизложенным блокаторы М-холиноре- цепторов рассматривают как вспомогательные средства.

Ипратропия бромид (атровент^*, итроп^*) имеет в структуре четвертичный атом азота, и обладает низкой липофильностью, поэтому при ингаляционном применении практически не всасыва-

ется в системный кровоток. Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции, достигает максимума через 1,5-2 ч и продолжается 5-6 ч. Побочные эффекты: сухость во рту. Системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

Тиотропия бромид (спирива*) отличается от ипратропия тем, что блокирует постсинаптические М₃-холинорецепторы в большей степени, чем пресинаптические М₂-холинорецепторы, и поэтому более эффективно снижает тонус бронхов. Тиотропия бромид оказывает более быстрое (максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч) и более продолжительное действие (около 12 ч), чем ипратропия бромид. Назначают ингаляционно 1 раз в сутки.

Бронхолитическим действием обладают все атропиноподобные средства, однако их применение в качестве бронхолитиков ограничено в связи с большим количеством побочных эффектов.

Спазмолитики миотропного действия

К бронхолитикам миотропного действия относят метилксантины: теофиллин и аминофиллин.

Теофиллин мало растворим в воде (1:180).

Аминофиллин (эуфиллин*) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого вещества в воде.

Метилксантины как бронхолитические средства не уступают по эффективности β₂-aдреномиметикaм, но в отличие от β₂-aдреномиметиков их не вводят ингаляционно. Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых А₁-рецепторов гладкомышечных клеток, а также с неизбирательным ингибированием фосфодиэстеразы (типов III, IV). Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов (фосфодиэсте-

раза IV) приводит к накоплению в клетках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са²⁺, в результате в клетках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимодействие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц брон- хов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов. Под действием теофиллина в тучных клетках также увеличивается концентрация цАМФ (за счет угнетения фосфодиэстеразы IV) и снижается концентрация Са²⁺. Это препятствует дегрануляции тучных клеток и высвобождению медиаторов воспаления и аллергии. Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах (фосфодиэстераза III) приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са²⁺(повышение силы сердечных сокращений, тахикардия). При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение сокращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофиллин оказывает слабое антиагреган- тное и диуретическое действие. При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем - около 6 ч). Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тремор, головная боль (связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тахикардия, аритмии (связаны с блокадой аденозиновых рецеп- торов сердца и ингибированием фосфодиэстеразы III), тошнота, рвота, понос. Разработаны таблетированные лекарственные формы теофиллина пролонгированного действия: эуфиллин ретард Н^*, эуфилонг^*, уни-дур^*, вентакс^*, спофиллин ретард^*, теопэк^*, теодур^* и др. Ретардформа отличается более медленным высвобождением действующего начала в системный кровоток. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяют по 360 мг 2 раза в сутки).

В настоящее время на стадии клинических исследований находятся избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV циломиласт (арифло*), рофлюмиласт. Эти препараты не только обладают бронхолитическим

действием. При их применении уменьшается количество и активность нейтрофилов, Т-лимфоцитов CD₈+, уменьшается пролиферация Т-хелперов CD₄+ и синтез ими цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5), подавляется продукция фактора некроза опухолей моноцитами, а также синтез лейкотриенов. В результате уменьшается воспалительный процесс в стенке бронхов. Избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы IV могут применять как в фармакотерапии бронхиальной астмы, так и в фармакотерапии хронических обструктивных болезней легких. Общая проблема всех разрабатываемых препаратов - высокая частота тошноты и рвоты, что способно значительно ограничить их клиническое применение.

Фармацевтическая промышленность выпускает комбинированные препараты с бронхолитическим действием.

Для ингаляций применяют дитэк* (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе 50 мкг фенотерола и 1 мг кромоглициевой кислоты), инталплюс^* (дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола 100 мкг и динатриевой соли кромоглициевой кислоты 1 мг), беродуал^* (раствор для ингаляций и дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе фенотерола гидробромида 50 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), комбивент^*(дозированный аэрозоль, содержащий в 1 дозе салбутамола сульфата 120 мкг и ипратропия бромида 20 мкг), серетидмультидиск^*, содержащий салметерол с флутиказоном.

Для применения внутрь используют таблетки теофедрин Н* (одна таблетка содержит теофиллина 100 мг, эфедрина гидрохлорида 20 мг, экстракта красавки сухого 3 мг, парацетамола 200 мг, фенобарбитала 20 мг, цитизина 100 мкг); капсулы и сироп Трисолвин* (1 капсула содержит: теофиллина безводного 60 мг, гвайфенезина 100 мг, амброксола 30 мг; 5 мл сиропа содержат: теофиллина безводного 50 мг, гвайфенезина 30 мг, амброксола 15 мг), капли солутан* (1 мл соответствует 34 каплям и содержит: алкалоида корня красавки радобелина 100 мкг, эфедрина гидрохлорида 17,5 мг, прокаина гидрохлорида 4 мг, экстракта толуанского бальзама 25 мг, натрия йодида 100 мг, сапонина 1 мг, масла укропного 400 мкг, воды горькоминеральной 30 мг).

Течению бронхиальной астмы часто сопутствуют такие проявления гиперчувствительности немедленного типа, как крапивница, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и ангионевротический отек (отек Квинке). Их вызывает гистамин, выделяющийся из сенсибилизированных тучных клеток в ходе дегрануляции. Для устранения этих симптомов применяют антигистаминные препараты, блокирующие гистаминовые Н₁-рецепторы (см. раздел «Противоаллергические средства»).

Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием

Препараты глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды имеют сложный механизм антиастматического действия, в котором можно выделить несколько компонентов: противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов имеет несколько механизмов. За счет экспрессии соответствующего гена они стимулируют продукцию липокортинов, естественных ингибиторов фосфолипазы А₂, что приводит к уменьшению продукции в тучных клетках фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов и простагландинов. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют синтез ЦОГ-2 (за счет репрессии соответствующего гена), что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления (см. рис. 17-1). Глюкокортикоиды угнетают синтез молекул межклеточной адгезии, что затрудняет проникновение моноцитов и лейкоцитов в очаг воспаления. Все это приводит к уменьшению воспалительной реакции, препятствует развитию гиперреактивности бронхов и возникновению бронхоспазма.

Глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное действие, угнетая продукцию ИЛ (за счет репрессии соответствующих генов), в том числе ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-4 и др. В связи с этим они подавляют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и препятствуют образованию антител, в том числе IgE.

Глюкокортикоиды уменьшают количество и сенсибилизацию тучных клеток (за счет уменьшения продукции ИЛ-3 и ИЛ-4), препятствуют биосинтезу в тучных клетках цистеиниловых лейкотриенов (за счет активации липокортина-1 и угнетения фосфолипазы А₂), а также стабилизируют мембраны тучных клеток, препятствуя их дегрануляции (см. рис. 17-1). Это приводит к подавлению аллергической реакции немедленного типа. Глюкокортикоиды также сенсибилизируют β₂-aдренорецепторы бронхов к циркулирующему в крови адреналину, в результате чего они усиливают бронхолитическое действие адреналина.

Глюкокортикоиды для резорбтивного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон и т.д.) высоко эффективны при бронхи- альной астме. Однако большое количество возникающих при этом

побочных эффектов делает целесообразным использование препаратов глюкокортикоидов для ингаляционного введения. К препаратам этой группы относят беклометазон, флутиказон, флунизолид и будесонид. Эти препараты практически не всасываются в системный кровоток, вследствие чего удается избежать побочных эффектов, связанных с их резорбтивным действием. Антиастматическое действие глюкокортикоидов нарастает постепенно при их регулярном применении. Используют их обычно для систематического лечения. В последние годы эти препараты стали выпускаться в порошковых (не содержащих фреона) дозированных аэрозолях, активируемых вдохом.

Беклометазон выпускают в ингаляторах различных модификаций: бекотид* (дозированный аэрозоль, 200 доз), беклазон* (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе), беклазон - легкое дыхание^* (дозированный аэрозоль, 200 доз во флаконе с оптимизатором дозы), бекломет-изихалер^* (порошок для ингаляций, 200 доз в дозирующем устройстве изихалер), бекодиск^* (порошок для ингаляций, 120 доз в комплекте с дискхалером). Беклометазон применяют главным образом для профилактики приступов бронхоспазма. Эффективен только при регулярном применении. Эффект развивается постепенно и достигает максимума на 5-7-е сутки от нача- ла использования. Обладает выраженным противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием. Уменьшает эозинофильную инфильтрацию легочной ткани, снижает гиперреактивность бронхов, улучшает показатели функции внешнего дыхания, восстанавливает чувствительность бронхов к бронхолитическим средствам. Применяют 2-4 раза в сутки. Поддерживающая доза 100-200 мкг. Побочное действие: дисфония (изменение или охриплость голоса), чувство жжения в зеве и гортани, крайне редко - парадоксальный бронхоспазм. При длительном применении может развиться кандидамикоз ротовой полости и глотки. Кроме того, препараты беклометазона (беконазе^*) могут применяться для лечения аллергического ринита.

Флунизолид (ингакорт^*) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном. Отличается от него более интенсивным всасыванием в системный кровоток, однако вследствие выраженного пресистемного метаболизма биодоступность флунизолида не превышает 40%, t_1/2 составляет 1-8 ч. Так же, как и беклометазон, можно применять при аллергическом рините.

Будесонид (будесонид мите*, будесонид форте*, пульмикорт турбухалер^*) по фармакологическим свойствам и применению сходен с беклометазоном, но имеет ряд отличий. Будесонид имеет более продолжительное действие, в связи с этим его применяют 1-2 раза в сутки. Нарастание эффекта до максимума происходит более продолжительное время (в течение 1-2 нед). При ингаляционном введении около 28% препарата попадает в системный кровоток. Будесонид применяют не только при бронхиальной астме, но также и в дерматологии в составе мазей и кремов апулеин^*. Местные побочные эффекты такие же, как у беклометазона. Кроме того, могут наблюдаться побочные эффекты со стороны ЦНС в виде депрессии, нервозности, возбудимости.

Флутиказон применяют при бронхиальной астме (дозированный аэрозоль фликсотид^*), при аллергическом рините (спрей для носа фликсоназе) ^*, при заболеваниях кожи (мазь и крем кутивейт^*). При бронхиальной астме препарат применяют 2 раза в сутки ингаляционно (20% от введенной дозы всасывается в системный кровоток). По свойствам и фармакокинетике сходен с будесонидом.

При ингаляционном применении глюкокортикоидов нельзя исключить их системную абсорбцию и риск угнетения инкреции эндогенных глюкокортикоидов (по механизму обратной отрицательной связи). Непрерывно ведется изыскание более совершенных препаратов глюкокортикоидов, одна из новых групп - «мягкие» глюкокортикоиды. К ним относят лотепрендола этабонат (применяющийся в офтальмологии) и циклесонид, рекомендующийся к применению при бронхиальной астме.

Циклесонид - эстерифицированный стероид, не содержащий галогенов, пролекарство. Действующее начало - дезизобути- рил-циклесонид образуется только после попадания циклесонида в дыхательные пути, где он преобразуется эстеразами. Применяют 1 раз в сутки, хорошо переносится, в меньшей степени, чем флутиказон, подавляет образование естественных глюкокортикоидов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток

К препаратам этой группы относятся кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен.

Кромоглициевая кислота стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствуя входу в них ионов кальция. В связи с этим

уменьшается дегрануляция сенсибилизированных тучных клеток (прекращается высвобождение лейкотриенов, фактора активации тромбоцитов, гистамина и других медиаторов воспаления и аллергии). Очевидно, что препараты кромоглициевой кислоты эффективны как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. При ингаляционном применении кромоглициевой кислоты в системный кровоток всасывается 5-15% от введенной дозы, t_1/2 составляет 1-1,5 ч. Действие после однократного ингаляционного применения продолжается около 5 ч. При систематическом применении эффект нарастает постепенно, достигая максимума через 2-4 нед. При бронхиальной астме используют следующие препараты кромоглициевой кислоты: кромолин^*, интал^*, кропоз^*, талеум^* и др. Все указанные препараты применяют ингаляционно, обычно 4 раза в сутки. В связи с тем, что кромоглициевая кислота практически не всасывается в системный кровоток, препараты практически не оказывают системных побочных эффектов. Местные побочные эффекты проявляются в виде раздражения слизистой оболочки дыхательных путей: жжения и першения в горле, кашля, возможен кратковременный брон- хоспазм. Препараты кромоглициевой кислоты также применяют при аллергическом рините в виде капель в нос или интраназального спрея (вивидрин*, кромоглин*, кромосол*) и аллергическом конъюнктивите в виде глазных капель (вивидрин^*, кромогексал^*, хай-кром^*, лекролин^*).

Недокромил (тайлед*, тайлед минт*) выпускают в виде кальциевой и динатриевой соли (недокромил натрий). По свойствам сходен с кромоглициевой кислотой, но имеет отличную химическую структуру. Применяют ингаляционно, в системный кровоток всасывается 8-17% вещества. Используют как средство профилактики, но не купирования бронхоспазма. Эффект нарастает постепенно, достигая максимума к концу 1-й недели регулярного применения. Назначают по 4 мг 4 раза в сутки.

Кетотифен (задитен*, зетифен*) имеет свойства стабилизатора мембран тучных клеток и блокатора Н₁-рецепторов. Практически полностью всасывается из кишечника. Не очень высокая биодоступ- ность (около 50%) объясняется эффектом первого прохождения через печень; t_1/2 3-5 ч. Применяют внутрь по 1 мг 2 раза в сутки (во время еды). Побочные эффекты: седативное действие, замедление психомоторных реакций, сонливость, сухость во рту, увеличение массы тела, тромбоцитопения.

Средства с антилейкотриеновым действием

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм, вызываемый цистеинилсодержащими лейкотриенами LTC₄, LTD₄ и LTE₄ (ранее известными как медленно реагирующая субстанциия анафилаксии), - это результат стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (LTD₄-рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкотриенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов (см. рис. 17-1). К ним относят: зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст.

Зафирлукаст (аколат^*) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый цистеиниловыми лейкотриенами (LTC₄ LTD₄LTE₄), но и оказывает противовоспалительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек слизистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t_1/2 около 10 ч. Применяют внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после последнего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении бронхиальной астмы. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты печени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств.

Монтелукаст (сингулер*) избирательный антагонист LTD₄-рецепторов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты печени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ).

Ингибиторы синтеза лейкотриенов

Зилеутон избирательно угнетает 5-липоксигеназу, препятствуя биосинтезу лейкотриенов (см. рис. 17-1). Применяют внутрь, зилеутон быстро всасывается из кишечника, t_1/2 1-2,3 ч. Механизм действия препарата определяет основную сферу его применения: профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме и профилактика бронхоспазма, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (особенно ацетилсалициловая кислота) могут спровоцировать бронхоспазм вследствие «субстратного шунтирования» арахидоновой кислоты (накапливающаяся при угнетении ЦОГ арахидоновая кислота расходуется на биосинтез лейкотриенов, которые и вызывают бронхоспазм).

Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, диспепсия, головокружение.

Препараты моноклональных антител к IgE

Омализумаб (ксолаир^*) - препарат рекомбинантных человеческих моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в плазме крови IgE и уменьшает их количество, тем самым он препятствует связыванию IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на мембранах тучных клеток. Кроме того, при регулярном применении омализумаба, количество FcεRI в мембранах тучных клеток уменьшается. Вероятно, это вторичная реакция на уменьшение количества IgE в плазме крови. Омализумаб не связывается с уже фиксированными к тучным клеткам антителами и не вызывает агглютинацию тучных клеток. При применении препарата урежаются приступы и восстанавливается чувствительность к ингаляционным глюкокортикоидам (что особенно ценно при развитии резистентности к глюкокортикоидам). Препарат вводят подкожно в дозе 150-375 мг один раз в 2-4 нед. В качестве побочных эффектов наблюдают инфекции верхних дыхательных путей (в том числе вирусные) и осложнения в местах инъекций (покраснение, боль и зуд). Возможны также головная боль и аллергические реакции.