31.1.4. Тиреоидные гормоны и антитиреоидные средства

Щитовидная железа принимает активное участие в обмене веществ и росте организма. Гормоны щитовидной железы - тироксин, трийодтиронин и кальцитонин. Термином «тиреоидные гормоны» обозначают тироксин и трийодтиронин. Оба гормона - йодированные формы тирозина.

Фолликул (функциональный элемент щитовидной железы) - полость, образованная одним слоем эпителиальных клеток. Она запол- нена коллоидом, содержащим тироглобулин (крупный гликопротеин; каждая молекула содержит около 115 остатков тирозина). Молекула йода захватывается эпителиальными клетками фолликулов из кровотока, путем активного транспорта проникает через базальную мембрану с последующим трансцитозом к люминальной мембране. В области апикальной мембраны молекула йода окисляется тиропероксидазой и выходит в просвет фолликула. Здесь происходит йодирование тиро-

зиновых остатков тироглобулина. Вначале тирозин йодируется в положении 3, образуя монойодтирозин. Затем некоторые молекулы монойодтирозина вторично йодируются в положении 5 с образованием дийодтирозина. Йодированные молекулы тирозина соединяются в димеры, причем соединение дийодтирозина с монойодтирозином приводит к образованию трийодтиронина, а соединение двух молекул дийодтирозина - к образованию тироксина. В соединении с молекулами тироглобулина они проникают через люминальные мембраны клеток эпителия фолликулов посредством эндоцитоза. В цитоплазме молекулы тироглобулина подвергаются лизосомальной деградации, а трийодтиронин и тироксин выделяются через базальные мембраны эпителиальных клеток в капиллярную сеть, окружающую фолликул. Образование и выделение тиреоидных гормонов регулируется гипоталамо-гипофизарной системой по цепочке рилизинг-гормон гипоталамуса → ТТГ передней доли гипофиза. Инкреция же рилизинг гормона и ТТГ регулируется по принципу обратной отрицательной связи, причем трийодтиронин подавляет их образование активнее, чем тироксин.

Тиреоидные гормоны активируют все виды основного обмена (углеводного, жирового и белкового). Действие трийодтиронина и тироксина может осуществляться как путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена, так и с помощью других гормонов: инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов, катехоламинов. Ткани и органы-мишени тиреоидных гормонов: сердце, почки, печень и скелетная мускулатура. Эффекты тиреоидных гормонов:

•  усиление основного обмена;

•  повышение потребности тканей в кислороде;

•  повышение температуры тела (особенно в ответ на охлаждение);

•  усиление работы сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса).

Тиреоидные гормоны регулируют рост и развитие детей. Частично это связано с прямым влиянием трийодтиронина и тироксина на ткани, частично - с их способностью усиливать выделение и эффекты СТГ. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к паратгормону и кальцитонину, способствуя нормальному формированию скелета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной тканей.

Механизм действия тиреоидных гормонов. В цитоплазме тироксин превращается в трийодтиронин. В результате стимуляции внутрикле-

точных рецепторов активируется транскрипция матричной РНК и усиливается синтез белка. Трийодтиронин в 3-5 раз активнее тироксина.

Гипофункция щитовидной железы (гипотиреоз) у взрослых проявляется микседемой, у детей - кретинизмом. Гиперфункция (гипертиреоз) - болезнь Грейвса-Базедова.

Увеличение размеров щитовидной железы обозначают термином «зоб» (струма). При избыточной продукции тиреоидных гормонов (диффузный токсический зоб, узловой токсический зоб) заболевание сопровождается клиническими признаками гипертиреоза. Простой (неток- сический) зоб клинически может не проявляться. Наиболее частая причина развития такого зоба - дефицит йода в продуктах питания. Данная патология развивается по механизму обратной отрицательной связи (недостаток йода в периферической крови приводит к усилению продукции рилизинг-гормона гипоталамусом и ТТГ гипофизом). В результате стимулирующего действия ТТГ железа гипертрофируется, но продукция тиреоидных гормонов не усиливается (следствие дефицита йода и снижения интенсивности йодирования предшественников).

Медикаментозную коррекцию расстройств функций щитовидной железы проводят следующими группами препаратов:

•  средства, используемые при гипотиреозе(заместительная терапия препаратами гормонов щитовидной железы);

•  средства, используемые при гипертиреозе(антитиреоидные препараты).

При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, препараты нерадиоактивного неорганического йода, а также комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.

Лиотиронин - синтетический аналог трийодтиронина. Восполняет дефицит гормонов щитовидной железы при ее гипофун- кции. После приема внутрь всасывается 95% в течение 4 ч. Латентный период 4-8 ч (t_1/2 2,5 сут). Максимальный терапевтический эффект наступает через 2-3 сут. Показания к применению:

•  первичный гипотиреоз;

•  микседема, кретинизм;

•  эндемический и спорадический зобы;

•  цереброгипофизарные заболевания с гипотиреоидизмом;

•  гипотиреоидное ожирение;

•  рак щитовидной железы;

•  диагностика гипотиреоза.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавление выделения ТТГ (по принципу обратной отрица- тельной связи). Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.

Левотироксин натрия - синтетический аналог тироксина. Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин. Эффект наступает через 3-4 сут и достигает максимума через 10-15 сут.

Тиреотом* - комбинированный препарат, содержащий 40 мкг левотироксина натрия и 10 мкг лиотиронина.

Тиреоидин* - препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щитовидных желез скота. Препарат содержит левовращающие изомеры обоих тиреоидных гормонов. Действует аналогично лио- тиронину, но несколько (в 3-5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, противопоказания и побочные эффекты сходны с таковыми лиотиронина.

Калия йодид - препарат неорганического нерадиоактивного йода; фармакологические эффекты зависят от применяемых доз и содержания йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свойство может быть использовано при гипотиреозе. При исходно нормальном содержании йода в организме препарат по принципу обратной отрицательной связи угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Накапливаясь в щитовидной железе, калия йодид защищает ее от действия радиации, препятствуя накоплению радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используют для профилактики развития зоба при недостаточности йода (в дозе 100-200 мкг в сутки). Побочные эффекты: аллергические реакции, тахикардия и бессонница.

Для лечения гипотиреоза калия йодид обычно используют в комбинации с препаратами тиреоидных гормонов:

• йодтирокс* - комбинированный препарат, содержащий

• 100 мкг левотироксина натрия и 130,8 мкг калия йодида; тиреокомб* - комбинированный препарат, содержащий

70 мкг левотироксина натрия, 10 мкг лиотиронина и 150 мкг

калия йодида (115 мкг йода).

Гипертиреоз лечат хирургическим, фармакотерапевтическим методами и их комбинацией.

Для фармакотерапевтической коррекции применяют так называемые антитиреоидные средства:

•  разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы;

•  нарушающие захват йода;

•  угнетающие синтез тиреоидных гормонов;

•  угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.

Препараты радиоактивного йода (¹³¹I) широко используют за рубежом, считая их антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захватывается щитовидной железой и включается в тироглобулин. Изотоп излучает γ-лучи и β-частицы; при этом β-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода - 8 сут, при этом излучение регистрируют около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется в течение 1-2 мес.

Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захватывать и накапливать йод. Применяют внутрь, при легких и средних формах токсического зоба. Курс лечения - 12 мес. Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия), струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи); обладает гепатотоксическим действием.

Тиамазол (мерказолил*, тирозол*), блокирует пероксидазу и угнетает йодирование тирозина. В результате уменьшается синтез трийодтиронина и тироксина. Применяют внутрь при диффузном токсическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы.

Препараты неорганического нерадиоактивного йода (см. выше) угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом. Это свойство позволяет использовать их для профилактики струмогенного действия калия перхлората и тиамазола.