Глава 8 средства, действующие на холинергические синапсы

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в

вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптическую щель. Происходит это следующим образом. Распространяющийся по аксону импульс, вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны окончания холинергического нерва, в результате чего открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в нервное окончание. Концентрация Са²+ в цитоплазме нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной (слияние происходит вследствие взаимодействия белков везикулярной и пресинаптической мембран) и выделению содержимого везикул в синаптическую щель (рис. 8-1). Этот процесс носит название экзоцитоза. Слиянию везикулярной и пресинаптической мембран, и, следовательно, высвобождению ацетилхолина в синаптическую щель препятствует ботулинический токсин. Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, которые снижают поступление Са²+ в цитоплазму нервных окончаний, например аминогликозидные антибиотики или ионы магния.

После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холинорецепторы, локализованные как на постсинаптической, так и на пресинаптической мембране холинергических синапсов.

В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин захватывается нервными окончаниями (подвергается обратному нейрональному захвату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстера- за, ложная холинэстераза), которая также может инактивировать ацетилхолин.

На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы:

•  синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах;

•  высвобождение ацетилхолина;

•  взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

•  гидролиз ацетилхолина в синаптической щели;

•  обратный нейрональный захват холина.

Рис. 8-1. Схема холинергического синапса. Локализация действия веществ, влияющих на холинергическую иннервацию: АцХ - ацетилхолин; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Н-ХР - никотиновый холинорецептор; М-ХР - мускариновый холинорецептор; АХЭ -ацетилхолинэстераза; SNAPs - synaptosome-associated proteins; VAMPs- vesicle-associated membrane proteins

Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везами- кол**, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует аминопиридин (пимадин*). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулинический токсин. Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний^**, который блокирует транспортные белки пресинаптической мембраны нервного окончания. Однако эти вещества (за исключением препаратов ботулинического токсина) не нашли применение в качестве ЛС.

В медицинской практике в основном используют вещества, которые непосредственно взаимодействуют с холинорецепторами: холи- номиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы), и холиноблокаторы (вещества, которые блокируют холинорецепторы и таким образом препятствуют действию на них ацетилхолина). Применяют также вещества, которые ингибируют гидролиз ацетилхолина, - ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства).