37.1. Антибиотики

Антибиотики - это химиотерапевтические вещества биологического происхождения, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов.

Для классификации антибиотиков используют различные принципы.

В зависимости от источников получения антибиотики подразделяют на две группы:

•  природные (биосинтетические), продуцируемые микроорганизмами и низшими грибами;

•  полусинтетические, получаемые в результате модификации структуры природных антибиотиков.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:

•  β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

•  макролиды и близкие к ним антибиотики;

•  аминогликозиды;

•  тетрациклины;

•  полимиксины;

•  полиены (противогрибковые антибиотики);

•  препараты хлорамфеникола (левомицетина*);

•  гликопептидные антибиотики;

•  антибиотики разных химических групп.

Характер (тип) действия антибиотиков может быть бактерицидным (фунгиили протозоацидным, в зависимости от возбудителя), под которым понимают полное разрушение клетки инфекционного агента, и бактериостатическим (фунги-, протозоастатическим), которое проявляется прекращением роста и деления его клеток.

Бактерицидный или бактериостатический характер влияния антибиотиков на микрофлору во многом определяется особеннос- тями механизма их действия. Установлено, что противомикробное действие антибиотиков развивается, в основном, как следствие нарушения:

•  синтеза клеточной стенки микроорганизмов;

•  проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки;

•  внутриклеточного синтеза белка в микробной клетке;

•  синтеза РНК в микроорганизмах.

При сопоставлении характера и механизма действия антибиотиков (табл. 37-1) видно, что бактерицидный эффект дают преимущественно те антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах. Бактериостатическое действие характерно для антибиотиков, нарушающих внутриклеточный синтез белка.

Таблица 37-1

Механизм и характер антимикробного действия антибиотиков

По спектру антимикробного действия антибиотики можно условно разделить на препараты широкого спектра (действующие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору: тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины) и препараты сравнительно узкого спектра действия. ЛВ второй группы в свою очередь подразделяют на антибиотики, действующие преимущественно на грамположительную микрофлору (биосинтетические пенициллины, макролиды), и анти-

биотики, влияющие преимущественно на грамотрицательную микрофлору (полимиксины). Кроме того, различают противогрибковые и противоопухолевые антибиотики.

По клиническому применению выделяют основные антибиотики, с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганизмов, вызвавших заболевание, и резервные, которые применяют при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

В процессе применения антибиотиков к ним может развиться устойчивость (резистентность) микроорганизмов, т.е. способность микроорганизмов размножаться в присутствии терапевтической дозы антибиотика. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость связана с отсутствием у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика или недоступностью «мишени» вследствие низкой проницаемости клеточной стенки, а также ферментативной инактивацией антибиотика. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Приобретенная устойчивость связана либо со спонтанными мутациями в генотипе бактериальной клетки, либо с передачей плазмид от естественно-устойчивых бактерий к чувствительным видам.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

•  ферментативная инактивация препаратов;

•  модификация «мишени» действия антибиотиков;

•  активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки;

•  снижение проницаемости клеточной стенки бактерий;

•  формирование метаболического «шунта».

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может иметь групповую специфичность, т.е. резистентность не только к приме- няемому препарату, но и к другим препаратам из той же химической группы. Такая устойчивость называется перекрестной.

Соблюдение принципов применения химиотерапевтических средств позволяет уменьшить вероятность возникновения устойчивости.

Несмотря на то, что антибиотики характеризуются высокой избирательностью действия, они дают некоторые побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.

β-Лактамные антибиотики

β - Лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) - это ЛС, имеющие в составе молекулы β-лактамное кольцо, которое необходимо для реализации противомикробной активности этих соединений. При расщеплении β-лактамного кольца бактериальными ферментами (β-лактамазами) антибиотики утрачивают антибиотическую способность.

Все β-лактамные антибиотики оказывают бактерицидное действие, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий. Антибиотики этой группы нарушают синтез пептидогликана - биополимера, основного компонента клеточной стенки бактерий. Пептидогликан состоит из полисахаридов и полипептидов.

В состав полисахаридов входят аминосахара - N-ацетилглюкоза- мин и N-ацетилмурамовая кислота. С аминосахарами связаны короткие пептидные цепи. Окончательную жесткость клеточной стенке придают поперечные пептидные цепочки, состоящие из пяти остатков глицина (пентаглициновые мостики). Синтез пептидогликана протекает в три стадии:

•  синтез в цитоплазме предшественников пептидогликана (N-ацетилмурамилпентапептида и N-ацетилглюкозамина), перенос их через цитоплазматическую мембрану с участием липидного транспортера, ингибируемого бацитрацином;

•  включение этих предшественников в растущую полимерную цепь;

•  образование поперечных связей между двумя соседними цепями в результате реакции транспептидирования, катализируемой ферментом (транспептидазой пептидогликана).

Процесс расщепления пептидогликана катализирует фермент (муреингидролаза), активность которого в нормальных условиях сдерживается эндогенным ингибитором.

β-Лактамные антибиотики ингибируют:

•  транспептидазу пептидогликана, что приводит к нарушению его образования;

•  эндогенный ингибитор, что приводит к активации муреингидролазы, расщепляющей пептидогликан.

β -Лактамные антибиотики малотоксичны для макроорганизма, так как мембраны клеток человека не содержат пептидогликан. Антибиотики этой группы эффективны преимущественно в отношении делящихся, а не покоящихся клеток, поскольку в клетках, находящихся в стадии активного роста, синтез пептидогликана происходит наиболее интенсивно.

Пенициллины

В основе строения пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота - гетероциклическая система, состоящая из двух конденсированных колец: четырехчленного β-лактамного и пятичленного тиазолидинового.

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка у аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты.

По способу получения выделяют природные (биосинтетические) и полусинтетические пенициллины.

Природные пенициллины

Природные пенициллины - продукт синтеза различных видов плесневого гриба рода Penicillium.

Спектр действия природных пенициллинов включает преимущественно грамположительные микроорганизмы:

•  грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу);

•  грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии);

•  анаэробы (клостридии);

•  актиномицеты; а также:

•  грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки);

•  спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии).

Природные пенициллины применяют при:

•  тонзиллофарингите (ангине);

•  скарлатине;

•  роже;

•  бактериальном эндокардите;

•  пневмонии;

•  дифтерии;

•  менингите;

•  гнойных инфекциях;

•  газовой гангрене;

•  актиномикозе.

Препараты этой группы - средства выбора при лечении сифилиса и профилактики обострений ревматических заболеваний.

Все природные пенициллины разрушаются β-лактамазами (пенициллиназами), поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев возбудитель - продуцирующий пенициллиназу стафилококк.

Различают следующие препараты природных пенициллинов.

•  Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые).

- Короткого действия. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли*.

- Длительного действия.

Бензилпенициллин прокаина (бензилпенициллина новокаиновая соль*), бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), бензатина бензил- пенициллин+бензилпенициллин прокаина (бициллин-5*).

•  Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые). Феноксиметилпенициллин.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли^* - хорошо растворимые препараты бензилпенициллина. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжелопротекающих инфекционных процессах. При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30-60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необходимо проводить через каждые 3-4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль* вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плев-

ритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевую соль* нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина (депо-пенициллинов). Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии, их вводят только внутримышечно. Депо-пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высокие концентрации в плазме крови, поэтому их применяют при хроничес- ких инфекциях легкой и средней тяжести.

К пролонгированным пенициллинам относят б е н з и л п е н и - циллин прокаина , или бензилпенициллина новокаиновую соль*, которая действует 12-18 ч, бензатина бензилпенициллин (бициллин-1*), действующий 7-10 дней, и би- циллин-5*, оказывающий противомикробное действие в течение одного месяца.

Феноксиметилпенициллин по химическому строению отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной, что придает ему устойчивость в кислой среде желудка и делает его пригодным для применения внутрь.

Природные пенициллины имеют некоторые недостатки. Главные из них - разрушение пенициллиназой, неустойчивость в кислой среде желудка (кроме феноксиметилпенициллина) и относительно узкий спектр действия.

Полусинтетические пенициллины

В процессе поиска более совершенных антибиотиков группы пенициллина на основе 6-аминопенициллановой кислоты были получены полусинтетические препараты. Химические модификации 6-амино-

пенициллановой кислоты проводили путем присоединения различных радикалов к аминогруппе. Полусинтетические пенициллины отличаются от природных кислотоустойчивостью, устойчивостью к пенициллиназе и спектром действия.

Различают следующие препараты полусинтетических пенициллинов.

•  Препараты узкого спектра действия, устойчивые к действию пенициллиназы.

- Изоксазолиловые пенициллины. Оксациллин, диклоксациллин.

•  Препараты широкого спектра действия, не устойчивые к действию пенициллиназы.

- Аминопенициллины. Ампициллин, амоксициллин.

- Карбоксипенициллины. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин.

- Уреидопенициллины.

Азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназы, отличаются от препаратов бензилпенициллина тем, что они эффективны при инфекциях, вызываемых пенициллиназообразующими стафилококками, поэтому препараты этой группы получили название «антистафилококковые пенициллины». В остальном спектр действия соответствует спектру природных пенициллинов, но активность значительно ниже.

Оксациллин устойчив в кислой среде желудка, но всасывается из ЖКТ всего 20-30% препарата. Значительная часть связывается с белками крови. Через ГЭБ не проникает. Препарат применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно.

Диклоксациллин отличается от оксациллина высокой степенью абсорбции из ЖКТ (40-45%).

Аминопенициллины отличаются от препаратов бензилпенициллина более широким спектром действия, а также кислотоустойчивостью.

Спектр действия аминопенициллинов включает как грамположительные микроорганизмы, так и грамотрицательные (сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку, некоторые штаммы протея, гемофильную палочку). Препараты этой группы не действуют на синегнойную палочку и пенициллиназообразующие стафилококки.

Аминопенициллины применяют при острых бактериальных инфекциях верхних дыхательных путей, бактериальном менингите, кишечных инфекциях, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, а также для эрадикацииHelicobacter pylori при язвенной болезни желудка.

Ампициллин из ЖКТ всасывается неполно (30-40%). В плазме крови незначительно (до 15-20%) связывается с белками. Плохо проникает через ГЭБ. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. Препарат вводят внутрь и внутривенно.

Амоксициллин - производное ампициллина со значительно улучшенной фармакокинетикой при приеме внутрь. Хорошо вса- сывается из ЖКТ (биодоступность 90-95%) и создает более высокие концентрации в плазме крови. Применяют только внутрь.

В медицинской практике используют комбинированные препараты, содержащие разные соли ампициллина и оксациллина. К числу таких препаратов относят ампиокс^*(смесь ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина в соотношении 1:1) и ампиокс-натрий* (смесь натриевых солей ампициллина и оксациллина в соотношении 2:1). Эти препараты сочетают широкий спектр действия и устойчивость к пенициллиназе. В связи с этим ампиокс^* и ампиокс-натрий^* применяют при тяжело протекающих инфекционных процессах (сепсис, эндокардит, послеродовая инфекция и др.); при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе; при смешанной инфекции, вызванной грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Ампиокс^* применяют внутрь, а ампиокс-натрий^* вводят внутримышечно и внутривенно.

Главное достоинство карбокси- и уреидопенициллинов - активность в отношении синегнойной палочки(Pseudomonas aeruginosa), в связи с чем эти пенициллины называют «антисинегнойными». Основные показания для препаратов этой группы - инфекции, вызванные синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (сепсис, раневые инфекции, пневмонии и др.).

Карбенициллин разрушается в ЖКТ, поэтому его вводят внутримышечно и внутривенно. Через ГЭБ не проникает. Около 50% препарата связывается с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками.

Карфециллин, в отличие от карбенициллина, кислотоустойчив, его принимают внутрь. Тикарциллин активнее карбенициллина, особенно по воздействию на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины в 4-8 раз превосходят карбоксипеницил- лины по активности в отношении синегнойной палочки. Вводят их парентерально.

Все полусинтетические пенициллины широкого спектра действия разрушаются бактериальными β-лактамазами (пенициллиназами), что значительно снижает их клиническую эффективность. Исходя из этого были получены соединения, инактивирующие β-лактамазы бактерий. К ним относят клавулановую кислоту, сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих полусинтетический пенициллин и один из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторзащищенных пенициллинов. В отличие от монопрепаратов, ингибиторза- щищенные пенициллины действуют на пенициллиназообразующие штаммы стафилококков, обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазы, а также эффективны в отношении бактероидов.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты: амоксициллин+клавулановая кислота (амоксиклав^*, аугментин^*), ампициллин+сульбактам (уназин^*), пиперациллин+тазобактам (тазоцин^*).

Препараты группы пенициллина малотоксичны и обладают большой широтой терапевтического действия. Однако они относительно часто вызывают аллергические реакции, которые могут проявляться в виде крапивницы, кожной сыпи, отека Квинке, бронхоспазма и анафилактического шока. Аллергические реакции могут возникать при любом пути введения препарата, но наиболее часто развиваются при

парентеральном введении. Лечение аллергических реакций заключается в отмене препаратов пенициллина, а также во введении антигистаминных средств и глюкокортикоидов. При анафилактическом шоке внутривенно вводят эпинефрин и глюкокортикоиды.

Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные эффекты неаллергической природы. К ним относят раздражающее дейс- твие. При приеме внутрь они могут вызывать тошноту, воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости. При внутримышечном введении могут появиться болезненность и инфильтраты, а при внутривенном - флебиты и тромбофлебиты.

Цефалоспорины

Цефалоспорины - группа природных и полусинтетических антибиотиков, имеющих в своей основе 7-аминоцефалоспорановую кислоту.

По химическому строению основа этих антибиотиков (7-аминоце- фалоспорановая кислота) имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой. Однако есть и существенные различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов - дигидротиазиновое.

Черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм и тип антибактериального действия, высокую активность и эффективность, низкую токсичность для макроорганизма, а также перекрестные аллергические реакции с пенициллинами. Важные отличительные особенности цефалоспоринов - их устойчивость к пенициллиназе и широкий спектр антимикробного действия.

Цефалоспорины принято классифицировать по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и энтерального введения (табл. 37-2).

Цефалоспорины I поколения

Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным влиянием на грамположительную флору и сопоставимы по спектру и силе действия с аминопенициллинами. Основная особенность препаратов этого поколения - их высокая антистафилококковая активность, в том числе против β-лактамазообразующих штаммов. Цефалоспорины I поколения действуют на некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и клеб-

сиеллы), но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов. К препаратам I поколения первично резистентны синегнойная палочка, протей, энтерококки и бактероиды.

Таблица 37-2

Классификация цефалоспоринов

Цефалоспорины I поколения применяют при тонзиллофарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, а также для профилактики послеоперационных осложнений.

Цефазолин (кефзол*) при парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо - через ГЭБ. Создает высокие концентрации в плазме крови. Выделяется почками в неизмененном виде.

Цефалексин (кефлекс*) по спектру активности близок к цефазолину, но хуже действует на грамотрицательные бактерии. Хорошо всасывается из ЖКТ, но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает. Терапевтическая концентрация в крови после однократного введения сохраняется в течение 4-6 ч.

Цефалоспорины II поколения

Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл). Препараты этого поколения более устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных бактерий. Как и цефалоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку.

Цефалоспорины II поколения применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевы-

водящих путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии.

Цефуроксим (кетоцеф^*) при парентеральном введении хорошо проникает во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ (при воспалении). Выводится преимущественно почками.

Цефуроксим-аксетил (зиннат*) - производное цефуроксима для приема внутрь, пролекарство.

Ц е ф а к л о р хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ не проходит. Выводится с мочой.

Цефалоспорины III поколения

Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. Вместе с тем по действию на стафилококки, стрептококки и другие грамположительные бактерии цефалоспорины III поколения уступают препаратам I-II поколений. Все цефалоспорины этого поколения устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных микроорганизмов.

Показания к назначению цефалоспоринов III поколения включают инфекции разной локализации: верхних и нижних дыхатель- ных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, сепсис, гонорею, менингит.

Ц е ф о т а к с и м (клафоран^*) - основной представитель цефалоспоринов III поколения для парентерального введения. Препарат хорошо проникает в различные ткани и проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется через почки. t_1/2 - около одного часа.

Ц е ф т р и а к с о н (лонгацеф^*) по спектру активности сходен с цефотаксимом, но имеет более длительный t_1/2(5-7 ч). Средство выбора при лечении гонореи.

Цефтазидим (фортум*) и цефоперазон (цефобид*) отличаются высокой активностью в отношении синегнойной палочки, поэтому их применяют преимущественно при инфекциях, вызванных этим возбудителем.

Цефалоспорины IV поколения

У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий спектр антимикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более

эффективны в отношении грамположительных кокков. Для них характерна более высокая устойчивость к действию β-лактамаз.

Применяют цефалоспорины IV поколения при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, а также для лечения инфекций у пациентов с иммунодефицитом.

Ц е ф е пим (максипим*) и цефпером (кейтен*) при парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через ГЭБ. Выводятся преимущественно в неизмененном виде через почки.

При применении цефалоспоринов возможно развитие аллергических реакций (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Больным, имеющим в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, нельзя назначать цефалоспорины. Из неаллергических осложнений возможно нарушение функции почек, что наиболее характерно для цефалоспоринов I поколения. В редких случаях цефалоспорины вызывают лейкопению. Для некоторых цефалоспоринов, имеющих в структуре 4-метилтиотетразольное кольцо (цефоперазон и др.), характерно тетурамоподобное действие. При приеме пероральных цефалоспоринов могут возникать диспепсические явления. При внутримышечном введении цефалоспоринов возможно появление инфильтратов, а при внутривенном - флебитов. При приеме цефалоспоринов следует учитывать возможность развития суперинфекции.

Карбапенемы

Карбапенемы относят к группе β-лактамных антибиотиков. Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию β-лактамаз и обладают широким спектром антибактериального действия, включая штаммы, устойчивые к цефалоспоринам III и IV поколений.

Карбапенемы - резервные антибиотики, их применяют при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микро- организмов.

К группе карбапенемов относят имипенем и меропенем.

И м и п е н е м - производное тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Для медицинского применения выпускают комбинированный препарат, содержащий имипенем в сочетании со специфическим ингибитором дегидропептидазы I почечных канальцев - циластатином. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененного

антибиотика в почках и мочевыводящих путях. Этот комбинированный препарат носит название тиенам^*.

Тиен а м * вводят внутривенно. Он хорошо проникает во многие органы и ткани, проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга.

составляет 1 ч. При применении препарата возможны аллергические реакции, тошнота, рвота, судороги.

Меропенем (Меронем^*) в отличие от имипенема не разрушается дегидропептидазой почечных канальцев, поэтому его применяют без ее ингибиторов. По остальным характеристикам близок к имипе- нему.

Монобактамы

Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое β-лактамное кольцо. Из монобактамов в медицинской практике применяют один антибиотик - азтреонам. Препарат высоко активен по отношению к грамотрицательным бактериям (кишечной и синегнойной палочке, протею, клебсиеллам и др.) и не действует на грамположительные бактерии, бактероиды и другие анаэробы.

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами грамположительных микроорганизмов и бактероидов.

Азтреонам - препарат резерва, его применяют при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств. Вводят препарат внутримышечно или внутривенно. Из побочных эффектов отмечают диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головную боль.

Макролиды и близкие к ним антибиотики

Макролиды - класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды классифицируют в зависимости от способов получения и количества атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце (табл. 37-3).

Таблица 37-3

Классификация макролидов

Для макролидов характерны следующие общие свойства.

•  Способность нарушать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с 50S-субъединицей бактериальных рибосом и нарушают процесс образования пептидных связей (ингибируют процесс транслокации). Резистентность микроорганизмов к макролидам связана с изменениями структуры рецепторов на 50S-субъединицах бактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами.

•  Преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококки, возбудители коклюша и дифтерии.

•  Высокая активность в отношении грамположительных кокков (стрептококков, стафилококков) и внутриклеточных возбудителей (хламидий и микоплазм).

•  Способность проникать внутрь клеток и создавать высокие внутриклеточные концентрации.

•  Низкая токсичность для макроорганизма.

•  Отсутствие перекрестных аллергических реакций с β-лактамными антибиотиками.

Спектр действия макролидов включает:

•  грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки);

•  грамположительные палочки (возбудители дифтерии, листерии);

•  грамотрицательные кокки (гонококки, менингококки);

•  грамотрицательные палочки (легионеллы, геликобактерии);

•  хламидии, микоплазмы, спирохеты.

Таким образом, по спектру антимикробного действия макролиды напоминают препараты бензилпенициллина.

Макролиды применяют для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии (в том числе «атипичной», вызванной микоплазмами, хламидиями и легионеллами), коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).

Эритромицин - природный макролид, продуцируемыйStreptomyces erythreus. Препарат при назначении внутрь медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка.

В присутствии пищи биодоступность резко снижается. Хорошо проникает в бронхиальный секрет, желчь. Плохо проходит через ГЭБ. Выводится преимущественно через ЖКТ. Длительность действия 4-6 ч.

Олеандомицин продукт синтеза Streptomyces antibioticus.По спектру активности близок к эритромицину, но менее активен.

Рокситромицин (рулид*) и кларитромицин (клацид*) - полусинтетические 14-членные макролиды. В отличие от эритромицина хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища не влияет на абсорбцию препаратов. Создают высокие концентрации в тканях. Действуют более продолжительно. t_1/2 рокситромицина составляет 13 ч, кларитромицина - 3-4 ч. Применяют внутрь.

Кроме вышеперечисленных показаний, кларитромицин применяют для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для профилактики и лечения атипичных микобактериозов при СПИДе.

Азитромицин (сумамед*) - полусинтетический 15-членный макролид, относится к подклассу азалидов, так как в макроцикличес-

ком кольце содержит атом азота. В отличие от эритромицина более активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Создает самые высокие среди макролидов концентрации в тканях. Препарат имеет длительный t_1/2 - до 35-55 ч, что дает возможность назначать препарат один раз в сутки.

Спирамицин, джозамицин и мидекамицин - природные 16-членные макролиды. Препараты эффективны в отношении некоторых штаммов стрептококков и стафилококков, резистентных к эритромицину. Хорошо всасываются из ЖКТ, при этом пища практически не влияет на биодоступность. Мидекамицина ацетат - полусинтетический антибиотик с улучшенной фармакокинетикой.

Побочное действие препаратов данной группы - в основном, аллергические реакции и диспепсические расстройства.

Линкосамиды

В группу линкосамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог - клиндамицин.

Для линкосамидов характерны следующие общие свойства:

•  способность ингибировать синтез белка в микробной клетке (действуют подобно макролидам);

•  преимущественно бактериостатический тип действия. В высоких концентрациях могут действовать бактерицидно на грамположительные кокки;

•  узкий спектр действия (преимущественно грамположительные кокки, включая пенициллиназообразующие штаммы стафилококков). Высокоактивны в отношении бактероидов - облигатных неспорообразующих анаэробов;

•  способность накапливаться в костной ткани и суставах;

•  быстрое развитие устойчивости микрофлоры;

•  отсутствие перекрестных аллергических реакций с β-лактамными антибиотиками.

Линкосамиды применяют как резервные антистафилококковые препараты при тонзиллофарингите, пневмонии, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также при инфекциях, вызванных бактероидами.

Линкомицин всасывается из ЖКТ, при этом пища нарушает абсорбцию препарата. Метаболизируется в печени, выводится пре- имущественно с желчью.

Клиндамицин (далацин Ц*) более активен, чем линкомицин. В высоких дозах действует на токсоплазмы и плазмодии, поэтому дополнительные показания к применению - тропическая малярия (в сочетании с хинином) и токсоплазмоз (в сочетании с пириметамином). У клиндамицина более высокая биодоступность, не зависящая от приема пищи.

При применении линкосамидов могут возникать диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Наиболее тяжелый побочный эффект - псевдомембранозный колит, который развивается в результате подавления неспорообразующей анаэробной флоры кишечника и размножения Clostridium difficile,продуцирующего энтеротоксины, вызывающие деструктивные изменения в стенке кишечника. Колит имеет тяжелое течение, характерны язвы, вплоть до прободения кишечника и развития перитонита. Для лечения колита назначают внутрь ванкомицин или метронидазол, а также проводят дезинтоксикационную терапию.

Аминогликозиды

В основе молекулы аминогликозидов лежит циклический спирт - аминоциклитол, к которому присоединены аминосахара. Группа аминогликозидов представлена природными и полусинтетическими препаратами, которые принято классифицировать по поколениям.

•  Аминогликозиды I поколения.

- Стрептомицин, неомицин, канамицин.

•  Аминогликозиды II поколения.

- Гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

•  Аминогликозиды III поколения.

- Амикацин.

Все аминогликозиды близки по своим свойствам и различаются, главным образом, по активности, спектру действия, выраженности побочных эффектов и устойчивости микроорганизмов.

К общим свойствам аминогликозидов относят следующие:

•  способность нарушать синтез белка в микробной клетке. Аминогликозиды связываются с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, что нарушает движение рибосомы по нити матричной РНК. Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК, что приводит к синтезу функционально неактивных белков;

•  способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов;

•  бактерицидный тип действия;

•  потенцирование антибактериального действия пенициллинов и цефалоспоринов;

•  широкий спектр антибактериального действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную флору;

•  высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), угнетении нервно-мышечной передачи, проявляющемся ослаблением дыхания, снижением мышечного тонуса и двигательной функции;

•  сходные фармакокинетические свойства - аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ (высокогидрофильны), плохо проходят через гистогематические барьеры, практически не метаболизируются и выводятся почками в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Спектр действия аминогликозидов включает многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробактерии, синегнойную палочку). Аминогликозиды I поколения оказывают угнетающее воздействие на микобактерии туберкулеза, возбудители туляремии и чумы. К аминогликозидам не чувствительны анаэробы, спирохеты и простейшие.

Применяют аминогликозиды при инфекциях различной локализации, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, при синегнойной инфекции, а также при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе.

Аминогликозиды I поколения в настоящее время применяют ограниченно в связи с быстрым развитием устойчивости микрофлоры и высокой токсичностью.

Стрептомицин применяют для лечения туберкулеза и терапии некоторых особо опасных инфекций (чума, туляремия) в комбинации с тетрациклином. Вводят препарат чаще всего внутримышечно. Стрептомицин оказывает выраженное ототоксическое действие.

Неомицин - самый ототоксичный аминогликозид. Применяют внутрь для санации кишечника при подготовке к операциям на

ЖКТ (неомицин не всасывается в кишечнике) и местно для лечения гнойных поражений кожи (пиодермии, инфицированные экземы и др.). Наружно неомицин иногда используют с глюкокортикоидами (входит в состав комбинированных мазей локакортен-Н^*, синалар Н^* и др.). Для парентерального введения препарат не используют в связи с высокой токсичностью.

Канамицин применяют внутрь по тем же показаниям, что и неомицин, и парентерально для лечения туберкулеза.

Аминогликозиды II поколения высокоактивны в отношении синегнойной палочки и некоторых других микроорганизмов, устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. К препаратам этого поколения медленнее развивается устойчивость.

Основной представитель аминогликозидов II поколения - г е н - т а мицин . Препарат применяют, главным образом, при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Вводят препарат внутримышечно и внутривенно. Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран и ожогов. При применении гентамицина возникают побочные эффекты, типичные для аминогликозидов.

Тобрамицин и сизомицин аналогичны по своим свойствам гентамицину.

К аминогликозидам III поколения относят амикацин. В отличие от гентамицина амикацин действует на многие штаммы грамотри- цательных бактерий, резистентных к аминогликозидам II поколения, поскольку он не инактивируется бактериальными ферментами. Применяют препарат для лечения наиболее тяжелых инфекций, вызванных множественно устойчивой микрофлорой. Вводят внутримышечно и внутривенно.

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль функций почек, состояния слуха и вести- булярной системы. Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек и слухового нерва, беременности, миастении.

Тетрациклины

К группе тетрациклинов относят природные и полусинтетические антибиотики, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных кольца.

Классифицируют тетрациклины в зависимости от способа получения.

•  Природные (биосинтетические) антибиотики.

- Тетрациклин, окситетрациклин.

•  Полусинтетические антибиотики.

- Метациклин (рондамицин*), доксициклин (вибрамицин*). Общие свойства тетрациклинов следующие:

•  способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Тетрациклины связываются с 30S-субъединицей бактериальных рибосом, в результате чего приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи;

•  бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов;

•  широкий спектр антимикробного действия;

•  высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;

•  большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ, способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях;

•  способность связывать в хелатные комплексы двухвалентные ионы - железа, кальция, магния, цинка.

Как антибиотики широкого спектра действия тетрациклины применяют при многих инфекционных заболеваниях. В первую очередь тетрациклины показаны при бруцеллезе, риккетсиозах (сыпной тиф, ку-лихорадка и др.), чуме, холере, туляремии. Тетрациклины назначают при заболеваниях, вызываемых кишечной палочкой (перитониты, холециститы и др.), шигеллой (бациллярная дизентерия), спирохетами (сифилис), хламидиями (трахома, орнитоз, мочеполовой хламидиоз и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии). Тетрациклины также используют для эрадикацииHelicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Широкое применение тетрациклинов в медицинской практике привело к появлению большого количества резистентных к этим антибиотикам штаммов стафилококков, энтерококков, стафилококков и пневмококков. При этом вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрациклинового ряда.

Длительность антибактериального действия препаратов данной группы неодинакова. По этому признаку среди них следует различать:

•  тетрациклины короткого действия (6-8 ч) - тетрациклин и окситетрациклин;

•  тетрациклины длительного действия (12-24 ч) - метациклин и доксициклин.

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой). Препараты короткого действия назначают четыре раза в сутки, длительного - 1-2 раза в сутки. Кроме того, при тяжелых формах гнойно-септических заболеваний растворимые соли тетрациклинов вводят парентерально (внутримышечно, внутривенно, в полости тела).

При применении тетрациклинов нередко возникают побочные эффекты аллергической и неаллергической природы. Наиболее частое проявление аллергических реакций - кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок.

Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - развитие тромбофлебитов.

Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие, особенно выраженное при нарушении функций печени.

Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: угнетают синтез белка, способствуют выведению из орга- низма аминокислот, витаминов и других соединений.

Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в тканях зубов, и образуют труднорастворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным.

Характерный побочный эффект тетрациклинов - дисбактериоз и суперинфекция с возникновением орального и других видов кан-

дидоза. В редких случаях может возникнуть псевдомембранозный энтероколит.

Противопоказаны тетрациклины при беременности, кормлении грудью, тяжелой патологии печени и почек.