8.2.1. М-холиноблокаторы

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, и таким образом препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются главным образом в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, М-холиноблока-

торы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы. М-холиноблокаторы вызывают:

•  расширение зрачков (мидриаз);

•  паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

•  повышение частоты сокращений сердца (тахикардия);

•  повышение атриовентрикулярной проводимости;

•  снижение тонуса гладких мышц бронхов;

•  снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

•  уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Кроме того, М-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической

системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую иннервацию, и таким образом уменьшают их секрецию.

Среди М-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхождения и синтетические соединения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасле- новых (Solanaceae): красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium) и скополии (Scopolia carniolica). Главный алкалоид этих растений - L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциами- на - а т р о п и н . Атропин по химической структуре сложный эфир тропина и D-, L-троповой кислоты, относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим путем. В тех же растениях содержится другой алкалоид с М-холиноблокирующей активностью - сложный эфир скопина и троповой кислоты скополамин (l-гиосцин). Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) выделен алкалоид п л а т и ф и л л и н (производное метилпирролизидина).

Атропин - наиболее известный М-холиноблокатор, поэтому другие препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.

Атропин блокирует М₁-, М₂- и М₃-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на многие органы и ткани. Поэтому он обладает широким спектром фармакологического действия.

Блокируя М₃-холинорецепторы круговой мышцы радужной оболочки, атропин вызывает ее расслабление, вследствие чего происходит расширение зрачков (мидриаз). Он также вызывает расслабление ресничной (цилиарной) мышцы. Это приводит к натяжению цинновой связки, вследствие чего происходит уменьшение кривизны хрусталика (снижается его преломляющая способность) - глаз устанавливается на дальнюю точку видения. Такое состояние называют параличом аккомодации. При расширении зрачков и расслаблении цилиарной мышцы нарушается отток внутриглазной жидкости и у больных глаукомой может повыситься внутриглазное давление. Поэтому атропин и другие М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.

Атропин блокирует М₂-холинорецепторы сердца и, устраняя тормозное влияние блуждающего нерва (вагуса) на синоатриальный узел, повышает его автоматизм, - возникает тахикардия. Так как атропин стимулирует центры блуждающего нерва в ЦНС, тахикардии может предшествовать кратковременная брадикардия (брадикардия возникает в основном при применении низких доз атропина). Уменьшение тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости.

Блокируя М₃-холинорецепторы гладкомышечных клеток, атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков и снижает их тонус и моторику ЖКТ. Атропин блокирует М₃-холинорецепторы экзокринных желез (желез внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных и потовых желез.

Атропин блокирует М₁-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка и таким образом уменьшает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. В результате секреция хлористоводородной кислоты снижается.

Атропин блокирует неиннервируемые М₃-холинорецепторы эндотелия сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов.

Однако он препятствует взаимодействию рецепторов с М-холиномиметическими веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.

Многие из этих эффектов атропина (и других М-холиноблокаторов) используют в медицинской практике.

Способность атропина вызывать расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты, иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика. Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) позволяет использовать его для определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика). После инсталляции в глаз 0,5-1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдают через 30-40 мин, паралич аккомодации - через 1-3 ч. Действие атропина на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10-14 дней. Продолжительное расширение зрачков - преимущество атропина при лечении воспалительных заболеваний глаза. При длительном применении возможны местное раздражение, гиперемия и развитие конъюнктивита. Системные реакции при закапывании атропина в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей и лиц преклонного возраста.

В связи со способностью повышать атриовентрикулярную проводимость, атропин применяют при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения. Используют его также при синусовой брадикардии.

Так как атропин понижает тонус бронхов и уменьшает секрецию бронхиальных желез, его можно применять как бронхолитическое средство для купирования и предупреждения бронхоспазма. Однако в настоящее время с этой целью в основном используют другие М-холиноблокаторы: ипратропий, тиотропий и тровентол, которые вводят ингаляционно. Эти вещества - четвертичные аммониевые соединения. В отличие от атропина они плохо всасываются в кровь с поверхности легких (а также из кишечника при проглатывании) вследствие чего практически не вызывают системных побочных эффектов.

Эффект уменьшения секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые другие М-холиноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Это действие атропина связано с блокадой нескольких подтипов М-холинорецепторов, в том числе М₃-холинорецепторов париетальных клеток, секретирующих хлористоводородную кислоту, и М₁-холинорецепторов

энтерохромаффиноподобных клеток желудка, которые выделяют гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками). В настоящее время из препаратов этой группы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в основном используют избирательный блокатор М₁-холинорецепторов - п и р е н з е п и н . Пирензепин снижает секрецию хлористоводородной кислоты в меньшей степени, чем атропин, но в отличие от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных с блокадой М₂- и М₃-холинорецепторов.

Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмолитическим действием, поэтому он применяется при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах): спазмах кишечника (кишечная колика), желчных протоков (печеночная колика); в меньшей степени атропин эффективен при почечной колике.

Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями, при этом атропин, блокируя М₂-холинорецепторы сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность рефлекторной остановки сердца. Полезной также является способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Атропин используют как специфический антидот при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.

Кроме того, атропин, проникая через ГЭБ, блокирует М-холинорецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать проявления болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию. В настоящее время в качестве противопаркинсонических средств используют центральные М-холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол^*), бипериден (акинетон^*), которые преимущественно блокируют М-холинорецепторы ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выраженные периферические побочные эффекты.

Применяют атропин в виде а т р о п и н а с у л ь ф а т а ^* внутрь, парентерально и местно в виде глазных лекарственных форм. Внутрь назначают за 30-40 мин до еды. Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро проникает в ЦНС (в течение 30-60 мин). Метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты.

составляет 2 ч. Выводится почками (около 30-50% в неизмененном виде). Продолжительность при введении внутрь составляет 4-6 ч. При применении атропина возникают следующие побочные эффекты, свя- занные с блокадой М-холинорецепторов в различных органах и тканях:

•  сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;

•  нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;

•  повышение частоты сердечных сокращений (тахикардия);

•  обстипация вследствие снижения тонуса и перистальтики ЖКТ и повышения тонуса сфинктеров;

•  нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и моторики стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.

У больных глаукомой атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеиспускания атропин противопоказан при доброкачес- твенной гиперплазии предстательной железы.

В больших дозах атропин вызывает эффекты, связанные со стимулирующим действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное беспокойство, нарушение памяти, координации. Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином. Кроме того, для отравления атропином характерны: расширение зрачков и ухудшение зрения, фотофобия (светобоязнь), сухость слизистых оболочек полости рта, носоглотки, что может привести к нарушению глотания и речи, сухость и покраснение кожи и повышение температуры тела (вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи, в основном бывает у детей), тахикардия, головная боль, головокружение, задержка мочеиспускания. В тяжелых случаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации, бред, возможны судороги, которые сменяются состоянием угнетения и комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Частой причиной отравления, в особенности у детей, бывает употребление растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена). Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физос- тигмин). Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка и назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина^* (можно крепкий чай); для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез. При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия. При необходимости - искусственное дыхание.

Препараты красавки (белладонны) содержат атропин. Применяют в виде настойки и экстрактов (сухой и густой) главным образом в качестве спазмолитических средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков и других гладкомышечных органов.

Препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон»*, «Бесалол»*, «Бепасал»*, «Беллалгин»*; свечей «Бетиол»*, «Анузол»*; «Капель Зеленина»* и др.

Скополамин (l-гиосцин) - алкалоид, который содержится в тех же растениях, что и атропин, по химической структуре близок к атропину (сложный эфир скопина и троповой кислоты). Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов как в периферических органах и тканях, так и в ЦНС (проникает через ГЭБ). Периферические эффекты скополамина сходны с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно различаются. Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости, возможна амнезия (ухудшение памяти). В токсических дозах скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и коматозное состояние.

Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность угнетать вестибулярные центры при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилактики морской и воздушной болезни. Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон»^*, которые принимают перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч. Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные трансдермальные терапевтические системы доставки, которые представляют собой накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), выделяющие скополамин в течение 48-72 ч.

Скополамин (как и атропин) применяют для премедикации перед хирургическими операциями, чтобы предотвратить возникновение рефлекторной брадикардии и уменьшить секрецию слюнных и бронхиальных желез. При этом полезным также оказывается успокаивающее действие скополамина. Скополамин также, как и атропин, можно применять как спазмолитик при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах). Выпускают в виде скополамина гидробромида. Как спазмолитическое средство при спазмах желудка, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника используют г и о с ц и - на бутилбромид (бускопан*). Кроме того, препарат применяют

в комплексной терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В отличие от атропина и скополамина гиосцина бутилбромид - четвертичное аммониевое производное и поэтому плохо проникает через ГЭБ.

П л а т и ф и л л и н - алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphyllus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ. По М-холиноблоки- рующему действию менее активен, чем атропин. Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (расслабляющее действие оказывает непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД. Применяют платифиллин в виде платифиллина гидротартрата^* при спазмах гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах сосудов головного мозга и периферических сосудов.

П и р е н з е п и н (гастроцепин) блокирует преимущественно М₁-холинорецепторы, в связи с чем угнетает выделение гистамина энтерохромаффиноподобными клетками желудка. При этом снижается вызываемая гистамином секреция хлористоводородной кислоты париетальными клетками. Препарат применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу «Средства, влияющие на функции органов пищеварения»). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует М₂- и М₃-холинорецепторы, он практически не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, вели- чину зрачка и аккомодацию, тонус гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензепина несколько уменьшается секреция слюнных желез, в связи с чем возникает сухость во рту.

Толтеродин (детрузитол) блокирует М₃-холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения. Преимущественное действие на мочевой пузырь (М-холиноблокирующее и прямое миотропное действие) оказывает также оксибутинин (дриптан). Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью моче- вого пузыря.

И п р а т р о п и я б р о м и д (атровент) неизбирательно блокирует разные подтипы М-холинорецепторов (М₁, М₂, М₃). Блокируя М₃-холинорецепторы гладких мышц бронхов и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию

желез. Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению объема и повышению вязкости мокроты, что затрудняет ее отделение. В связи с блокадой М₂-холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране холинергических нервных окончаний, усиливается выделение ацетилхолина, который конкурентно вытесняет ипратропий из связи с М₃-холинорецептором бронхов. Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.

Применяют ипратропия бромид ингаляционно при обструктивных заболеваниях дыхательных путей (в том числе при бронхиальной астме). Максимальный эффект развивается через 30 мин после ингаляционного введения препарата и сохраняется и течение 5-6 ч. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениям и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении плохо всасывается со слизистой оболочки дыхательных путей в кровь, а также из кишечника в случае проглатывания препарата, поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных)

эффектов. В связи с уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез отмечается сухость во рту и повышение вязкости мокроты.

Тиотропия бромид (спирива) преимущественно блокирует М₃-холинорецепторы дыхательных путей, а также M₁-холино- рецепторы. Поскольку препарат не блокирует М₂-холи норецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, он не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на активности препарата и продолжительности его действия (действует около 12 ч). Тиотропия бромид назначают ингаляционно 1 раз в сутки при хронической обструктивной болезни легких для предупреждения обострения заболевания. Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида. Тиотропия бромид - полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены незначительно.

В офтальмологической практике применяют гоматропин, циклопентолат и тропикамид, которые оказывают менее продолжительное действие на глаз, чем атропин.

Тропикамид (мидриацил), блокируя М-холинорецепторы круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации (циклоплегия). Расширение зрачков наступает быстро: через 5-10 мин и продолжается до 6 ч. Паралич аккомодации отмечается через 20-40 мин и длится 1-2 ч. Применяют для исследования глазного дна. Непродолжительная циклоплегия в этом случае является преимуществом препарата. Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные системные эффекты: головную боль, тахикардию, фотофобию, сухость во рту, гипертермию (в особенности у детей).

Циклопентолат (цикломед) вызывает мидриаз и паралич аккомодации продолжительностью 20-24 ч. Его применяют для исследования рефракции у маленьких детей и непродолжительных диагностических исследований.

Гоматропин - синтетическое атропиноподобное вещество, сложный эфир тропина и миндальной кислоты, относится к третичным аминам. По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия (15-20 ч). Его применяют в офтальмологической практике для расширения зрачков в виде гоматропина метилбромида.

Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.