Глава 14 анальгезирующие средства (анальгетики)

Анальгетики - средства, основной эффект которых представлен избирательным уменьшением или устранением болевой чувствительности (анальгезия) в результате резорбтивного действия лекарственного вещества. В терапевтических дозах не вызывают потерю сознания, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувствительности.

Боль - сложная защитная реакция. Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами (ноцицепторами), которые рас-

положены в коже, мышцах, капсулах суставов и внутренних органов, надкостнице и могут стимулироваться механическими, термическими и химическими раздражителями. В развитии болевой перцепции важ- ное значение имеют ванилоидные рецепторы, возбуждают которые брадикинин, протоны, АТФ, ванилоиды (капсаицин острого перца). Эндогенные соединения (брадикинин, гистамин, серотонин, простагландины) могут сенсибилизировать эти рецепторы к внешним раздражителям, а также непосредственно вызывать боль (например, при воспалении). Ноцицептивные импульсы распространяются по С- и А_δ-волокнам афферентных нервов и поступают в ЦНС к нейронам задних рогов спинного мозга. Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по трем путям.

•  В передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны. Их возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со стороны скелетных мышц.

•  В боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к функциональной адаптации внутренних органов (например, повышение АД).

•  В головной мозг по восходящим афферентным трактам к высшим структурам восприятия и оценки боли - стволу головного мозга, ретикулярной формации, таламусу, лимбической системе, коре головного мозга.

Очевидно, что нейроны задних рогов спинного мозга имеют ключевое значение в восприятии и оценке болевой информации. Активность этих нейронов находится под контролем супраспинальной антиноцицептивной системы (так называемый контроль афферентного входа). В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) расположены нейроны, аксоны которых образуют нисходящие тормозные пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга. Активация нисходящей тормозной системы приводит к уменьшению выделения «ноцицептивных» медиаторов (субстанция Р, глутамат) и снижению активации вставочных нейронов, передающих информацию о боли. Таким образом, активация супраспинальной антиноцицептивной системы вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга, что приводит к повышению порога болевой чувствительности.

Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного мозга находятся так называемые опиоидные рецепторы, специфические места связывания, с которыми взаимодействуют эндогенные анальгетические пептиды: энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины (содержат 17 аминокислот) и эндорфины (содержат 31 аминокислоту). Выделяют несколько подтипов опиоидных рецепторов, которые различаются по чувствительности к вышеперечисленным эндогенным лигандам и эффектам, вызываемым активацией этих рецепторов.

•  μ-Рецепторы активируются β-эндорфином; при возбуждении этих рецепторов развивается анальгезия, седативный (успокаивающий) эффект, угнетение дыхательного центра, эйфория (положительные эмоции, повышенное настроение, ощущение душевного комфорта, не связанные с реальной действительностью) и лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики ЖКТ. Выделено три подтипа μ-рецепторов: μ₁, μ₂ и μ₃.

•  δ-Рецепторы активируются мет-энкефалином и лей-энкефалином, при стимуляции этих рецепторов развивается анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики ЖКТ.

•  κ-Рецепторы, эндогенными лигандами которых являются динорфины, стимуляция этих рецепторов сопровождается угнетением проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальная анальгезия), развивается седативный эффект, миоз. Для агонистов κ-рецепторов характерна дисфория (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости, возникает небольшое снижение моторики ЖКТ.

Опиоидные рецепторы связаны с G-белками, их стимуляция вызывает угнетение активности аденилатциклазы и снижение концентра- ции цАМФ в клетке. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны. Вследствие этого в пресинаптических мембранах нейронов блокируется вход ионов кальция в клетку и уменьшается выделение медиаторов из пресинаптических окончаний. Из окончаний первичных афферентов в задних рогах спинного мозга уменьшается выделение «ноцицептивных» медиаторов (медиаторов боли) - глутамата, нейрокининов, вещества Р и таким образом снижается активирующее воздействие на вставочные нейроны, участвующие в передаче болевых импульсов в

высшие центры. Кроме того, гиперполяризация мембран вставочных нейронов приводит к угнетению их активности. Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норад- ренергических и серотонинергических и пуринергических нейронов. В развитии анальгетического действия определенную роль играют каннабиноидные рецепторы.

Анальгезирующие средства по механизму и локализации действия подразделяются на несколько групп.

1. Анальгезирующие средства преимущественно центрального действия.

- Опиоидные (наркотические) анальгетики:

•  агонисты;

•  частичные агонисты;

•  агонисты-антагонисты.

- Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.

- Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты).

2. Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия.