Глава 35 средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)

В данной главе рассматриваются лекарственные препараты, влияющие на механизмы иммунного ответа. Такие препараты обозначают термином «иммунотропные средства».

Специфический иммунный ответ начинается с поглощения антигена антигенпрезентирующей клеткой. В роли антигенпрезентиру- ющей клетки выступает макрофаг или дендритная клетка. Внутри антигенпрезентирующей клетки происходит расщепление антигена до антигеннных пептидов. Образующийся антигенный пептид связывается с молекулами МНС (МНС - Major Histocompatibiliy Complex, главный комплекс гистосовместимости). Затем антигенный пептид в комплексе с молекулами МНС выходит на поверхность антигенпрезентирующей клетки для контакта с Т-лимфоцитом.

Комплекс антигенный пептид+МНС связывается с антигенраспознающим рецептором (CD4⁺) Т-хелперов прекурсоров.

Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов имеет сигнальный комплекс СD3. СD3 гликопротеин способствует передаче сигнала в Т-лимфоцит после воздействия комплекса антигенный пептид+МНС, запуская процесс активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Кроме того, активации (СD4⁺) Т-хелпера прекурсора способствует интер- лейкин-1, выделяемый антигенпрезентирующей клеткой.

Активированные (СD4⁺) Т-хелперы прекурсоры подвергаются дифференцировке и из них образуются Т-хелперы (0). Т-хелперы 0, в свою очередь, дифференцируются в Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2. Т-хелперы 1 типа выдеяют интерлейкин-2. Интерлейкин 2 является аутокринным цитокином и стимулирует интерлейкиновые рецепторы, вызывая пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. В результате образуются (CD8+) цитотоксические Т-лимфоциты или Т-лимфоциты киллеры. Они уничтожают клетки, зараженные виру- сами и опухолевые клетки. Кроме того, (CD8⁺) цитотоксические Т-лимфоциты уничтожают клетки чужеродных тканей. Они могут уничтожать клетки трансплантата при пересадке органов. Т-хелперы 1 типа, выделяя интерлейкин 2 и γ-интерферон; активируют естественные киллеры. Они разрушают опухолевые клетки. Все это называется системой клеточного иммунитета.

А вот Т-хелперы 2 типа выделяют интерлейкин 4, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. В резуль- тате образуются плазматические клетки, которые выделяют иммуноглобулины. Иммуноглобулины М и G оказывают антибактериальное действие, иммуноглобулины А и Д участвуют в иммунных реакциях покровных тканей, а вот иммуноглобулины Е взаимодействуют с антигеном на поверхности тучных клеток, что приводит к развитию аллергических реакций.

Выделяют два класса молекул МНС. Молекулы МНС I класса представляют внутриклеточные антигены (антигены вирусов, опухолей, внутриклеточных бактерий и др.) (CD8⁺) цитотоксическим Т-лимфоцитам, а молекулы МНС II класса представляют внеклеточные антигены (CD4⁺) Т-хелперам.

На поверхности Т-лимфоцитов имеются специфические СD-анти- гены (от англ. clusters of differentiation - кластеры, группы дифференцировки) - гликопротеиновые молекулы, выявляемые с помощью меченых моноклональных антител. Т-лимфоциты, имеющие на своей поверхности гликопротеин СD4, называются (CD4⁺) Т-хелперами. Гликопротеин СD4 распознает МНС II на антигенпрезентирующих

клетках. Т лимфоциты, имеющие на своей поверхности гликопротеин CD8 , называются (CD8⁺) цитотоксическими Т-лимфоцитами. Гликопротеин CD8 распознает МНС I на клетках-мишенях и антиген- презентирующих клетках. Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры) - средства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.

Иммуносупрессорной активностью обладают вещества различных фармакологических групп.

К иммуносупрессорам относят:

•  цитостатические средства:

- алкилирующие средства (циклофосфамид);

- антиметаболиты (азатиоприн (Имуран);

•  препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон;

•  антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандиммун), такролимус;

•  препараты антител:

- препараты поликлональных антител: иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимоглобулин);

- препараты моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2: даклизумаб (Зенапакс).

Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессорное действие, связанное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов (см. главу 42 «Противоопухолевые средства»). Однако цитостатики не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться выраженными побочными явлениями. Они оказывают угнетающее влияние на кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию; возможны активация вторичной инфекции, развитие септицемии.

В качестве иммуносупрессора из группы цитостатиков наиболее часто применяют азатиоприн.

Азатиоприн (Имуран*) представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммуносуп- рессивный и цитостатический эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением активности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия это антиметаболит. При пероральном применении в стенке кишечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем

превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, конкурирующую с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и адениловой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блокированию редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 20%, что обусловлено высоким пресистемным метаболизмом азатиоприна. Максимальная концентрация достигается в течение 2 ч. Метаболизируется в печени; t_1/2 составляет 5 ч. Выводится с желчью и с мочой.

Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний: ревматоидного артрита, неспецифического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др.

При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикоидов связан с угнетением продукции ИЛ и пролиферации Т-лимфоцитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают более избирательное действие (не влияют на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).

В качестве иммуносупрессоров применяют синтетические препараты глюкокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, три- амцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспортным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказывают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.

В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоидные препараты применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизма,

ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, системной красной волчанки, склеродермии, анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева), гемолитической анемии и тромбоцитопении и др.), в комплексной терапии - для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачественных новообразований.

При длительном системном применении глюкокортикоидных препаратов развиваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоидный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), «стероидный» сахарный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка натрия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синдром отмены.

Ц и к л о с п о р и н (Сандиммун^*) - антибиотик, продуцируемый мицелиальными грибами. Он представляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет продукцию ИЛ-2, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Максимальная концентрация достигается через 3,5 ч. у здоровых добровольцев составляет 6,3 ч, а у больных с тяжелыми заболеваниями печени - до 20 ч. Выводится через ЖКТ и почками.

Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях.

При назначении препарата могут наблюдаться следующие побочные эффекты: нарушения функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия и жидкости.

Такролимус по механизму действия и показаниям к применению близок к циклоспорину.

Иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимо- глобулин^*) представляет собой препарат антител кролика к тимоцитам человека. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лечения апластической анемии.

Препарат может вызывать следующие побочные эффекты: лихорадку, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбоци- топению, нейтропению, сывороточные реакции. Анафилактоидные

реакции, сопровождающиеся снижением АД, развитием респираторного дистресс-синдрома, или синдрома шокового легкого, лихорадкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата. Данные симптомы отмечают главным образом после первого введения препарата, их частота снижается при повторном применении (Тимоглобулина^*).

Даклизумаб - препарат моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2. Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.

Препарат применяют для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначают в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами.

Даклизумаб может вызывать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.