31.1.6. Синтетические противодиабетические средства для приема внутрь

Один из недостатков препаратов инсулина - невозможность энтерального применения. Это обусловило необходимость поиска гипог- ликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время известны следующие группы препаратов: производные сульфонилмочевины, бигуаниды, производные тетрасахаридов, тиазолидиндионы, «глиниды». Препараты этих групп имеют отличные от инсулина механизмы действия. Их применяют при неосложненном сахарном диабете 2-го типа.

В фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа применяют не только синтетические гипогликемические средства, но также парен- теральные аналоги естественных инкретинов (инкретиномиметики). Все средства, применяемые при сахарном диабете 2-го типа, классифицируют по механизму действия.

• Средства, увеличивающие инкрецию эндогенного инсулина.

- Производные сульфонилмочевины.

- «Глиниды».

- Инкретиномиметики.

•  Средства, уменьшающие инсулинорезистентность тканей.

- Бигуаниды.

- Тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина).

•  Средства, препятствующие всасыванию глюкозы в кишечнике (ингибиторы а-глюкозидазы).

•  Средства заместительной терапии - препараты инсулина (назначают при неэффективности препаратов указанных выше групп).

Производные сульфонилмочевины - наиболее изученная группа синтетических противодиабетических средств. Выделяют два поколения (генерации) производных сульфонилмочевины:

- I поколение: карбутамид, толазамид, толбутамид;

- II поколение: хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон.

У всех производных сульфонилмочевины механизм гипогликемического действия состоит из нескольких компонентов. Главный ком- понент - стимуляция выделения эндогенного инсулина β-клетками островкового аппарата. Эти вещества взаимодействуют со специфическим местом связывания (белок 140 кДа) в стенках АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы (см. рис 31.2). В результате калиевые каналы блокируются, и мембраны β-клеток приходят в состояние деполяризации. Это приводит к открытию потенциалозависимых кальциевых каналов, ионы кальция входят в цитоплазму β-клеток и усиливают экзоцитоз эндогенного инсулина. Кроме того, производные сульфонилмочевины восстанавливают чувствительность β-клеток к глюкозе; увеличивают плотность инсулиновых рецепторов в инсулинозависимых тканях; повышают чувствительность рецепторов к инсулину и улучшают передачу пострецепторного сигнала.

Производные сульфонилмочевины хорошо переносятся больными, однако обладают рядом фармакокинетических и фармакодинамических особенностей. Препараты могут повышать аппетит. Это свойство расценивают как побочное действие, поскольку антидиабетическую терапию проводят на фоне диетической коррекции. Производные сульфонилмочевины связываются с белками плазмы крови, поэтому могут вступать в фармакокинетическое взаимодействие с НПВС, антикоагулянтами непрямого действия и др. Эти препараты проникают через плацентарный барьер, поэтому их следует с осторожностью назначать в период беременности. Также они недостаточно селектив- но взаимодействуют с калиевыми каналами β-клеток и могут бло-

кировать калиевые каналы кардиомиоцитов и ангиомиоцитов (при длительном применении увеличивают смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы). В течение трех лет регулярного применения у некоторых больных развивается вторичная резистентность к препаратам этой группы. В настоящее время широко применяют производные сульфонилмочевины II поколения.

Толбутамид (бутамид*) - производное сульфонилмочевины

I поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5-7 ч и длится около 12 ч. Назначают в дозе 1 г (2 таблетки по 0,5 г)

2 раза в сутки. Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении - повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота. Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация.

Хлорпропамид (диабенезе*) отличается от толбутамида большей продолжительностью действия (24-36 ч после однократного применения), более высокой активностью (назначают по 0,25-0,5 г 1 раз в сутки) и наличием «тетурамоподобного» эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу; останавливает окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). Об этой особенности действия препарата следует оповещать больных и рекомендовать воз- держиваться от приема спиртных напитков на время лечения.

Глибенкламид (манинил*, глиданил*) - препарат II поколения; отличается от толбутамида и хлорпропамида более высокой (на два порядка) активностью (назначают по 0,005-0,001 г 1-2 раза в сутки). Гипогликемическое действие наступает через 2 ч, достигает максимума через 7-8 ч и длится до 24 ч. Кроме гипогликемического действия препарат обладает гиполипидемическим (снижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.

Глипизид (минидиаб*) отличается от глибенкламида (и прочих производных сульфонилмочевины II поколения) относительно коротким периодом полувыведения (t_1/2 3-4 ч), поэтому обладает менее выраженной способностью к кумуляции.

Гликвидон (глюренорм*) - наиболее эффективное и хорошо переносимое производное сульфонилмочевины. Препарат можно назначать лицам с заболеваниями печени и почек.

Гликлазид (глизид*, диабетон*, реклид*) в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает

выраженное влияние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, коагуляции (гепариноподобное действие); активацией фибринолиза, а также антиоксидантным действием. При применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатий, нефропатий, улучшается васкуляризация и питание конъюнктивы, уменьшаются признаки сосудистого стаза. Препарат показан при сахарном диабете 2-го типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями.

Глимепирид (амарил*) - новый препарат из группы производных сульфонилмочевины. Место связывания глимепирида с АТФ- зависимыми калиевыми каналами β-клеток - белок массой 65 кДа. Скорость ассоциации/диссоциации глимепирида со специфическим местом связывания выше, чем у других производных сульфонилмочевины. Это обусловливает более быстрое наступление эффекта, менее выраженный риск гипергликемии, более высокую избирательность глимепирида к калиевым каналам β-клеток по сравнению с калиевыми каналами сердца и сосудов (меньше осложнений со стороны сердеч- но-сосудистой системы). Кроме того, глимепирид превосходит прочие производные сульфонилмочевины по продолжительности действия (назначают 1 раз в сутки). При приеме внутрь биодоступность 100%; С_max в плазме крови достигается через 2,5 ч; 99% связывается с белками плазмы; объем распределения (V_d) около 8,8 л. Метаболизируется в печени, образуя карбоксилированный и гидроксилированный активные метаболиты. Выводится почками и кишечником (t_1/2 5-8 ч).

К «внепанкреатическим» эффектам глимепирида относят:

•  антиагрегантное действие (ингибируя ЦОГ, препятствует синтезу тромбоксана в тромбоцитах);

•  антиоксидантное действие (стимулирует синтез эндогенного α- токоферола, повышает активность каталазы, глутатионпероксидзы и супероксиддисмутазы);

•  уменьшение липогенеза и гликогенеза в тканях (стимулирует гликозил-фосфатидилинозитол-специфическую фосфолипазу С).

Побочные эффекты: гипогликемия, транзиторные нарушения зрения в начале лечения (связаны с изменением уровня глюкозы в плазме крови); возможны (крайне редко) изменения картины периферической крови и аллергические реакции.

Механизм действия «глинидов» сходен с таковым производных сульфонилмочевины. «Глиниды» стимулируют инкрецию эндогенного инсулина, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы

β-клеток островков поджелудочной железы. Действие их довольно избирательно, поскольку калиевые каналы β-клеток примерно в 300 раз чувствительнее к «глинидам», чем калиевые каналы сердца и сосудов. Ценное свойство препаратов этой группы - способность восстанавливать раннюю (стимулированную глюкозой) фазу секреции инсулина. Вызванная «глинидами» секреция инсулина зависит от уровня глюкозы в плазме крови. По мере снижения концентрации глюкозы в крови уменьшается и стимулированная препаратами инкреция инсулина. Это снижает до минимума риск гипогликемии, связанной с пропуском приема пищи. Наиболее выраженное стимулирующее действие «глинидов» на секрецию инсулина наблюдают в первые 15 мин после приема пищи. Это обусловливает применение «глинидов» для профилактики постпрандиальной (после приема пищи) гипергликемии.

Натеглинид (старликс^*) - производное аминокислоты фенилаланина. При приеме внутрь быстро всасывается; биодоступность около 72%. Максимальная концентрация в плазме достигается менее чем через час. Метаболизируется в печени с участием микросомальных изоферментров цитохрома Р450. В ходе гидроксилирования образуются три активных метаболита. Выводится преимущественно с мочой (83% принятой дозы) в течение 6 ч после приема (t_1/2 около 1,5 ч). Натеглинид применяют внутрь непосредственно перед приемом пищи (промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превы- шать 30 мин). Побочные эффекты: гипогликемия (тремор, потливость, тахикардия, головокружение, слабость, повышение аппетита), повышение активности печеночных ферментов в крови, диспепсия, боли в животе, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница).

Репаглинид (производное бензоевой кислоты) - аналог натеглинида. Выводится преимущественно с желчью и разрешен к применению у больных с патологией почек.

Инкретины - стимуляторы инкреции эндогенного инсулина; выделяются тонким кишечником в ответ на прием пищи и потенцируют стимулированную глюкозой секрецию инсулина. Один из инкретинов - глюкагоноподобный полипептид-1 (ГПП-1). Он состоит из 30 аминокислотных остатков и инактивируется дипептидилпептидазой 4, путем отщепления аминокислоты аланина. Рецепторы к глюкагоноподобному полипептиду-1 расположены в мембранах β-клеток поджелудочной железы (а также α- и δ-клеток) (рис. 31-2). Стимуляция рецепторов β-клеток активирует аденилатциклазу

(с последующей активацией протеинкиназы А) и фосфолипазу С (с последующей активацией протеинкиназы С). Активированные протеинкиназы блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы. Это приводит к деполяризации мембран и повышению числа свободных ионов кальция в β-клетках, стимуляции синтеза и инкреции эндогенного инсулина. ЛВ, действующие по инкретиновому механизму, получили собирательное название «инкретиномиметики».

Эксенатиде (баета^*) - агонист рецепторов к глюкагоноподобному полипептиду-1. Его получают из слюнной железы североамериканской ящерицы Gila Lizard.Препарат на 52% гомологичен глюкагоноподобному полипептиду-1. Эксенатиде вводят подкожно в дозе 5-10 мг (t_1/2 2-4 ч), суточную дозу делят на два приема. Обычно препарат назначают в комбинации с метформином или производными сульфонилмочевины. Побочные эффекты: тошнота (20-30% пациентов) и рвота. Их возникновение, возможно, обусловлено стимуляцией рецепторов к глюкагоноподобному полипептиду-1 в мозге (area postrema) и замедлением эвакуации желудочного содержимого.

Инкретины, вырабатываемые в организме, быстро разрушаются дипептидилпептидазой-4 (сериновая пептидаза). В настоящее время разработаны и проходят III фазу клинических испытаний ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в и л д а г л и п т и н ^**, ситаглиптин^**, саксаглиптин^** (относятся к пирролидинам). Эти препараты приводят к необратимому энзиматическому разрушению дипептидил- пептидазы-4, продлевая период полужизни естественных инкретинов и повышая их концентрацию в плазме крови в среднем в 2-3 раза. Существенных побочных эффектов при применении ингибиторов дипептидилпептидазы-4 не отмечают.

Сахарный диабет 2-го типа - неоднородная патология. Так, у пожилых лиц, не имеющих избыточной массы тела, гипергликемия обусловлена недостаточной продукцией эндогенного инсулина (гипоинсулинемией). В то же время у лиц с избыточной массой тела гипергликемия может протекать на фоне повышенного уровня инсулина (гиперинсулинемии). Такой феномен обозначают как «метаболический синдром», «синдром Х». В его основе лежит резистентность (нечувствительность) инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину. Инсулинорезистентность тканей ведет к компенсаторному увеличению инкреции инсулина. Гиперинсулинемия впоследствии приводит к гиперлипидемии, ожирению, гипертензии и другим нарушениям функции сердечно-сосудистой системы. При подобном течении сахар-

ного диабета 2-го типа целесообразно применение средств, уменьшающих инсулинорезистентность тканей. Такими свойствами обладают бигуаниды и тиазолидиндионы.

Метформин (глюкофаг*, глиформин*, сиофор 100, 500, 850*) - единственный представитель бигуанидов (буформин и фенформин выведены из употребления). Гипогликемическое действие метформина (и прочих бигуанидов) - не следствие увеличения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Детальный механизм действия не вполне ясен, но существуют и установленные его компоненты:

•  повышение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину;

•  стимуляция захвата глюкозы скелетными мышцами;

•  стимуляция анаэробного гликолиза (утилизация глюкозы);

•  снижение всасывания глюкозы в кишечнике;

•  снижение продукции глюкозы гепатоцитами;

•  понижение уровня глюкагона в крови.

Метформин влияет на углеводный обмен, снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛПНП), ХС, ТГ в плазме крови, снижает аппетит и массу тела. Применяют при сахарном диабете 2-го типа (в особенности при сахарном диабете «тучных»). Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Указанные побочные эффекты (возникают довольно часто) не опасны для жизни, но ограничивают применение метформина. Из других побочных эффектов следует отметить лактатный ацидоз (слабость, сонливость, мышечные боли, одышка, гипотермия, гипотония брадиаритмия). Его возникновение обусловлено стимуляцией анаэробного гликолиза, конечный продукт которого - молочная кислота. Противопоказания: гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, метаболический ацидоз, беременность, лактация.

Тиазолидиндионы (сенситайзеры инсулина) - относительно новая группа антидиабетических средств. К ней относят пиоглитазон (актос*, пиоглар*), розиглитазон** (авандиа^**), т р о г л и т а з о н ^**. Тизолидиндионы не только уменьшают инсулинорезистентность тканей, но и замедляют прогрессирование атеросклероза. Механизм действия - антагонисты PPAR (рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом.

Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR) локализуются в ядрах клеток инсулинозависимых тканей (например,

в адипоцитах) и регулируют транскрипцию ряда генов, участвующих в жировом и углеводном обмене. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом-γ (PPAR-γ) регулируют дифференцировку адипоцитов, накопление в них жирных кислот, инициацию адипогенеза, а также синтез и встраивание в мембраны GLUT-4. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом-α (PPAR-α), регулируют жировой обмен (окисление жирных кислот), а также метаболизм медиаторов воспаления - простагландинов (за счет стимуляции синтеза ЦОГ-2).

Тиазолидиндионы уменьшают инсулинорезистентность тканей (антагонисты рецепторов PPAR-γ₂); увеличиают количество мелких адипоцитов, более чувствительных к инсулину. Также тиазолидиндионы увеличивают количество инсулинозависимых переносчиков глю- козы GLUT-4 и уменьшают концентрацию свободных жирных кислот и глицерина, препятствующих захвату глюкозы инсулинозависимыми тканями. Замедление прогрессирования атеросклероза - результат агонистической активности тиазолидиндионов по отношению к рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом-α (PPAR-α). В результате ускоряется катаболизм медиаторов воспаления, уменьшается концентрация атерогенных липопротеинов и увеличивается концентрация антиатерогенных ЛПВП в плазме крови.

Пиоглитазон (актос^*, пиоглар^*) при применении внутрь быстро всасывается, попадает в плазму крови через 30 мин, максимальную концентрацию в плазме регистрируют через 2 ч. Метаболизируется в печени (при участии цитохрома Р450) с образованием двух активных метаболитов. В неизмененном виде выводится желчью, метаболиты выводятся через почки (15-30%) и кишечник; t_1/2 (пиоглитазона) составляет 3-7 ч, t_1/2 (метаболитов) 16-24 ч. Применяют внутрь 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с производными суль- фонилмочевины, бигуанидами, препаратами инсулина. Побочные эффекты: гипогликемия, отеки, анемия, снижение концентраций билирубина и печеночных ферментов.

Акарбоза (глюкобай*) - олигосахарид (тетрасахарид), получаемый из микроорганизмов Actinoplanes utahensisпутем ферментации. Акарбоза - обратимый ингибитор панкреатической α-амилазы и кишечной мембранно-связанной α-глюкозидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисахаридов (угнетение α-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение α-глюкозидазы). Таким образом, нарушается образование и всасывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии пре-

парат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную (после приема пищи) гипергликемию. Применяют чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами. Побочные эффекты: метеоризм (у 20-30% пациентов), понос (у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что оставшиеся в тонкой кишке углеводы ферментируются микрофлорой с выделением газа. Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания.

В комплексном лечении сахарного диабета 2-го типа (чаще всего при легком течении) можно использовать фитотерапевтические средства - топинамбур и др.

Сбор «Арфазетин»:

•  побегов черники - 20%;

•  створок плодов фасоли обыкновенной - 20%;

•  корня аралии маньчжурской (или корневища с корнями заманихи) - 15%;

•  плодов шиповника - 15%;

•  травы хвоща полевого - 10%;

•  травы зверобоя - 10%;

•  цветков ромашки аптечной - 10%.

Заваривают в домашних условиях, принимают внутрь за 30 мин до еды по 1/3 или 1/2 стакана 2-3 раза в день, в течение 20-30 дней. Через 10-15 дней курс повторяют. В течение года проводят 3-4 курса. Применение сбора позволяет снизить суточную дозу синтетических антидиабетических средств.