31.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Гипоталамус и гипофиз - центральные звенья регуляции эндокринной системы. Гипофиз человека состоит из двух долей: передней и задней (у некоторых млекопитающих выделяют также среднюю долю гипофиза). Передняя доля - аденогипофиз, задняя - нейрогипофиз. Аденогипофиз содержит железистые («трофные») клетки, продуцирующие «тропные» гормоны, регулирующие функции периферических эндокринных желез или непосредственно тканей (рис. 31-1). Продукцию тропных гормонов контролирует гипоталамус, вырабатывая рилизинг-гормоны или угнетающие гормоны (факторы). Инкреторная активность гипоталамуса и аденогипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов периферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных факторов (et vice versa) (рис. 31-1).

Серморелин ** - синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гормона роста; имеет пептидную структуру (40-44 аминокислотных остатка). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками аденогипофиза. Препарат применяют в диагностических целях при подозрении на недостаточность соматотропного гормона (СТГ) у низкорослых детей. Вводят внутривенно с предварительным (за 15 мин и за 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после введения) забором венозной крови для определения концентрации СТГ. Если в диагнос- тических пробах уровень СТГ составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости можно считать недостаточность СТГ. Возможно подкожное и интраназальное введение. Побочные эффекты редки; пациентов иногда беспокоит ощущение жара или чувство прилива крови к голове; болезненность в месте инъекции. Противопоказания:

повышенная чувствительность к препарату, беременность, грудное вскармливание.

Протирелин (рифатироин*) - синтетический аналог тиреотропного гормона (ТТГ). Имеет трипептидную структуру (5-оксо-L- пролил-L-гистидил-L-пролинамид). Стимулирует секрецию ТТГ и пролактина передней долей гипофиза. Концентрация ТТГ достигает пика (при внутривенном введении) через 20-30 мин и возвращается к исходному уровню через 2-3 ч. Препарат применяют для дифференциальной диагностики дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз; гипертиреоз). Характер поражения определяют на основании изменения уровней ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до введения и через 30 мин после внутривенного введения протирелина. Побочные эффекты: головная боль, колебания АД, тревожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покраснение и болезненность в месте инъекции. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.

С о м а т о с т а т и н (стиламин^*) - синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Эндогенный соматостатин синтезируется в гипоталамусе; угнетает продукцию СТГ передней долей гипофиза. Соматостатин также могут вырабатывать D-клетки периферических тканей (например, слизистой оболочки желудка, поджелудочной железы), где он выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Труднообъяснимое, но ценное свойство соматостатина - способность значительно снижать скорость кровотока в чревных артериях и уменьшать объем кровенаполнения внутренних органов, не вызывая значительных колебаний системного АД; это свойство определяет показания к применению препарата в клинической практике. Соматостатин используют для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода, а также для профилактики осложнений после хирургических вмешательств на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков. Применение соматостатина по другим показаниям лимитировано малой продолжительностью действия (t_1/2составляет от 2 до 6 мин). Такая продолжительность действия обусловлена быстрым разрушением эндопептидазами и аминопептидазами плазмы крови. Применяют внутривенно капельно. Может вызвать головокружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.

Октреотид (сандостатин^*) - синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличие от соматостатина октреотид действует продолжительно, в среднем около 12 ч (t_1/2 около 100 мин). Вводят парентерально (внутривенно и подкожно). Свойства октреотида аналогичны свойствам соматостатина, а значительно большая продолжительность действия позволяет расширить сферу применения этого препарата. Показания к применению:

•  акромегалия (подавляет инкрецию СТГ); применяют при неэффективности стимуляторов дофаминовых рецепторов и при невозможности хирургического лечения;

•  язвенная болезнь, гастринома, глюкагонома, карциноид и другие секретирующие опухоли (подавляет экскреторную активность железистой ткани);

•  кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (снижает кровоток в чревных артериях); иногда применяют для профилактики кровотечений.

Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени; при длительном использовании препарат может вызвать образование и рост желчных камней. Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание.

Аналогично, но еще более продолжительно действует л а н р е о - ти д (t_1/2 2,7-7,7 сут). Вводят внутримышечно раз в 10-14 сут.

Выделение некоторых тропных гормонов передней долей гипофиза может регулировать дофамин. Дофамин - не гормон, однако он играет существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (про- лактина) и СТГ, стимулируя дофаминовые рецепторы гипоталамо-гипофизарной системы. Для коррекции эндокринных расстройств допамин не применяют, так как он действует непродолжительно и не проникает через ГЭБ. Используют другие стимуляторы дофаминовых рецепторов.

Бромокриптин - дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и СТГ; обладает противопаркинсонической активностью. Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея. Также препарат применяют для прекращения физиологической лактации. Побочные эффекты: тошнота и рвота (стимулирует дофаминовые рецепторы триггер-зоны рвотного центра); психотические реакции - бред, галлюцинации (стимулирует дофаминовые рецепторы

коры больших полушарий); дискинезии (стимулирует дофаминовые рецепторы экстрапирамидной системы). Препарат может вызвать нарушения периферического кровообращения - ортостатическую гипертензию, спазм периферических артерий, обусловливающий судороги икроножных мышц; сухость во рту, запоры. Противопоказания: тяжелые формы артериальной гипертензии, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Аналогично бромокриптину действует каберголин (достинекс^*). Этот препарат (в отличие от бромокриптина) - селективный агонист D₂-рецепторов. В терапевтических дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток передней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявиться другие эффекты стимуляции центральных D₂-рецепторов. Продолжительность гипопролактинемического действия каберголина больше, чем у бромокриптина; составляет 7-28 дней. Показания к применению аналогичны бро- мокриптину.

Гонадорелин и другие препараты гонадотропного рилизинггормона - синтетические полипептидные аналоги естественного гонадотропного рилизинг-гормона. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток аденогипофиза, вызывая накопление диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата. Это приводит к увеличению продукции и выделения этими клетками гонадотропных гормонов - ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) и к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое действие препарат оказывает при однократном или прерывистом («пульсирующем») введении. Если в течение длительного времени концентрация препарата в плазме крови постоянна, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим (происходит десенситизация гипофизарных рецепторов к гонадотропному рилизинг-гормону). Примерно к 14-му дню применения препарата уменьшается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза. Это приводит к снижению концентрации половых гормо- нов в периферической крови до посткастрационного (постменопаузного) уровня; замедляется пролиферация гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки ЛВ:

• бусерелин (бусерелина ацетат*) выпускают в виде капель в нос (t_1/2 3 ч) и в виде импланта (супрефакт-депо*), биотрансформация импланта длится более 2 мес;

• трипторелин (декапептил-депо*) выпускают в виде микрокапсул для приготовления суспензии для инъекций (t_1/2 7,6 ч);

• гозерелин (золадекс*) в капсуле-депо для подкожного введения (t_1/2 2-4 ч);

•  имп л а нт (супрефакт-депо*) вводят под кожу живота один раз в 2 мес, капсулу-депо (золадекс*) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию микрокапсул (декапептил-депо*) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 сут;

•  капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6-8 ч. Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие

(в рамках экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы. Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, нестабильность АД. Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза подавляют по механизму обратной отрицательной связи (рис. 31-1).

Рис. 31-1. Рилизинг-гормоны гипоталамуса и тропные гормоны аденогипофиза

Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы.

Да на з о л (дановал*, данол*) - синтетический препарат стероидной структуры, производное 17а-этинил-тестостерона. Частичный агонист гестагеновых (а также андрогеновых и глюкокортикоидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, поэтому препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. Проникая через ГЭБ, он стимулирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза. Это ведет к подавлению инкреции гонадотропного рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов передней долей гипофиза (ФСГ и ЛГ), что, в свою очередь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению пролиферации гормонзависимых тканей. Применяют внутрь (t_1/2 1,5 ч). Показания к применению: эндо- метриоз и обусловленное им бесплодие, первичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке. Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций печени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль. Противопоказания: порфирия, беременность, грудное вскармливание.

Продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза активируют путем блокады эстрогеновых рецеп- торов гипоталамо-гипофизарной системы. Используют антиэстрогенные препараты, проникающие через ГЭБ.

Кломифен (клостильбегит*, кломид*) - синтетическое антиэстрогенное средство. Относится к частичным агонистам эстрогеновых рецепторов, поэтому в отношении полных агонистов блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе и периферических тканях. В малых дозах препарат стимулирует инкрецию гонадотропинов, в высоких оказывает антиэстрогенное действие на яичники. Применяют внутрь (t_1/2 5-7 дней). Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуляции), аменорея; олигоспермия и задержка полового развития у лиц мужского пола. Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла. Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.

Гонадотропин хорионический (прегнил*, профази*, хорагон^*). Естественный человеческий хорионический гонадотропин получают из мочи беременных. Он способствует овуляции, стимули-

рует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.

Показания к применению.

•  У женщин:

- ановуляторное бесплодие;

- привычное невынашивание беременности;

- угроза самопроизвольного выкидыша.

•  У мужчин:

- азооспермия;

- гипоталамо-гипофизарный гипогонадизм.

Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин - задержка жидкости в организме. Противопоказания: опухоль гипофиза, гормонзависимые злока- чественные опухоли.

Ментропин (меногон*, хумегон*) получают из мочи женщин в постменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества (по 75 МЕ) естественных человеческих гипофизарных ФСГ и ЛГ. У женщин препарат индуцирует созревание фолликула, у мужчин - сперматогенез. Показания к применению: ановулятроное бесплодие (у женщин), нарушения сперматогенеза (у мужчин). Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников (дискомфорт в низу живота), кисты яичников. Противопоказания: опухоли гипофиза, яичников, яичек.

Фоллитропин бета (пурегон^*) - рекомбинантный ФСГ. Повышает уровень половых гормонов в крови. Стимулирует созревание фолликулов в яичниках (действуя активнее, чем менопаузный гонадотропин) и пролиферацию эндометрия. Показания к применению: ановуляторное бесплодие, индукция суперовуляции. Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников, кисты яичников, многоплодная беременность, внематочная беремен- ность. Противопоказания: опухоли яичников, матки, молочных желез, гипофиза, поликистоз яичников, доброкачественные опухоли матки.

Кортикотропин - препарат естественного адренокортикотропного гормона; получают из гипофиза крупного рогатого скота. Полипептид, состоит из 39 аминокислотных остатков. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усиливает продукцию глюкокортикоидов. Вводят парентерально (чаще внутримышечно),

продолжительность действия - 6-8 ч. Препарат используют при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения глюкокортикоидов). Побочные эффекты: гипертензия, задержка жидкости в организме, гипергликемия и усиление белкового катаболизма (связаны с усилением выделения глюкокортикоидов). Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител, поэтому предпочтительнее применение синтетического аналога кортикотропина.

Тетракозактид (синактен-депо*) - синтетический полипептидный аналог адренокортикотропного гормона (24 аминокислотных остатка). Аминокислотная последовательность повторяет N-концевую часть молекулы адренокортикотропного гормона и полностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции. Показания к применению тетракозактида шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений длительного применения глюкокортикоидов, но и в комплексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспецифического язвенного колита. Лечение препаратами адренокортикотропного гормона проводят курсами, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпо- чечников. Противопоказания к применению обоих препаратов адре- нокортикотропного гормона: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечная недостаточность, тяжелые формы гипертонической болезни и сахарного диабета.

Соматропин (сайзен^*, хуматроп^*) - генно-инженерный аналог человеческого СТГ. Содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный СТГ. Действует на периферические ткани и стимулирует образование «соматомединов» - инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста считают основополагающим фактором анаболического действия СТГ. В организме инсулиноподобный фактор роста синтезируется печенью и, взаимодействуя со специфическими рецепторами в тканях, стимулирует митоген-активируемую протеинкиназу, усиливает тканевый рост и активирует обмен веществ (синтез белка, рост костной и мышечной тканей). Уменьшается выделение с мочой азотистых продуктов, фосфора, кальция и натрия. Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера). Побочные эффекты: отеки, слабость, головная

боль, гипергликемия. Противопоказания: злокачественные новообразования.

Препараты ТТГ (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин^*) в медицинской практике широко не применяют.

Основные структурные элементы нейрогипофиза - окончания нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентри- кулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в заднюю долю (образуют гипоталамо-гипофизарный тракт) и заканчиваются сильно утолщенными терминалями. Из терминалей в просвет капилляров выделяются два основных гормона: окситоцин и вазопрессин.

Окситоцин - синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным мостиком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует окситоциновые рецепторы матки, повышая тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепторов в миометрии растет с увеличением срока беременности, при этом увеличивается утеротонический эффект препарата (способность стимулировать тоническую и ритмическую активность матки). Эта способность максимально выражена непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпителиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол и облегчает выделение молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием. Препарат вводят внутримышечно или внутривенно (t_1/2 3-5 мин):

•  для стимуляции родов (не расслабляет шейку матки, поэтому его применяют либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки);

•  для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее недостаточной инволюцией;

•  для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде.

Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия, задержка воды в организме (при длительной инфузии). Противопоказания: преждев- ременные роды, несоответствие головки плода размерам таза роженицы, повышение АД.

Демокситоцин (сандопарт*) - синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1.

Благодаря устойчивости к действию пептидаз его можно применять трансбуккально (закладывать за щеку для рассасывания) и внутрь (t_1/2 3-5 мин). Отсутствие вазопрессиноподобного эффекта позволяет применять демокситоцин при артериальной гипертензии. Показания и противопоказания сходны с таковыми для окситоцина.

Десмопрессин (адиуретин СД*) - синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией спе- цифических V₁- и V₂-рецепторов вазопрессина (V₁-рецепторы подразделяют на V_1A- и V_1B-подтипы). ^-рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аденилатциклазой, при их стимуляции в клетках эпителия активируется синтез белков «водных пор» и увели- чивается их встраивание в люминальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды (проявление антидиуретического действия вазопрессина). V_1A-рецепторы находятся в артериальных сосудах; они связаны с фосфолипазой С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается инозитол-1,4,5-трифосфата и увеличивается содержание Ca²⁺. Это приводит к повышению тонуса сосудов и АД. Кроме того, препарат стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает активность VIII фактора свертываемости крови (активация V₁- и V₂-рецепторов соответственно). Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос) и длится 8-20 ч, несмотря на короткий период полувыведения (t_1/2 составляет 75 мин). Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно). Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота; боли в животе (спазм кишечника). Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия; недостаточность кровообращения, требующая назначения диуретиков.

Препараты, получаемые из естественного сырья

Адиурекрин* - препарат лиофилизированного порошка задней доли гипофиза, содержащий вазопрессин (капли в нос). Применяют при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Эффект наступает через 15-20 мин после закапывания и сохраняется до 6 ч. Разовая доза - 2-3 капли (4-6 ЕД), суточная доза не превышает 10 капель (20 ЕД).

Гифотоцин**, питуитрин** - препараты, получаемые из задней доли гипофиза крупного рогатого скота и свиней. Содержат окситоцин и вазопрессин. Гифотоцин отличается от питуитрина степенью очистки и меньшим содержанием вазопрессина. Препараты применяют для стимуляции родов, ускорения инволюции матки и остановки кровотечений послеродового периода.