Глава 5 побочное и токсическое действие лекарственных веществ

ЛВ используют для получения определенного лечебного эффекта. Фармакологический эффект, являющийся целью применения лекар- ственного препарата, получил название о с н о в н о й (главный) эффект. Основной эффект может быть профилактическим или лечебным. Например, антибиотики могут предупреждать инфекционные осложнения после хирургической операции, анальгетики назначают для устранения боли и т.д.

Побочные эффекты - остальные (кроме основного, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой лекарство назначено) эффекты ЛВ при его применении в терапевтической дозе.

Побочные эффекты вызывают практически все известные ЛВ. Побочные эффекты ЛВ в большинстве случаев известны и ожидаемы, и обычно исчезают после прекращения приема или снижения дозы (или скорости введения) препарата. Однако в ряде случаев с побочными эффектами может быть связано такое серьезное осложнение как «л е к а р с т в е н н а я б о л е з н ь ». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции к препарату во многих

случаях позволяют избежать серьезных проявлений побочного действия.

Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введении препарата), через несколько часов (при приеме внутрь) и даже через несколько дней и месяцев. Осложнения могут быть кратковременными (несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных нарушений функций вплоть до летального исхода.

При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных в аннотации на препарат, повлекших временную потерю трудоспособности или госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов, связанных с приемом нового ЛС (при его клинических испытаниях), провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение регистрации побочных реакций» установленной формы и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в иных случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.

ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.

Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon - зародыш) ЛС развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1-3 нед) это является следствием действия ЛВ на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки (до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку. Действие, как правило, проявляется нарушением развития эмбриона. Эмбриотоксическое действие могут оказывать антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин и др.).

Тератогенное действие (от греч. teras - урод) развивается в период 4-8 нед беременности. В это время происходит фор- мирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих факторов. Поэтому применение ЛВ может привести к аномалиям развития скелета и внутренних органов.

Примером тератогенного действия ЛВ может служить так называемая «талидомидная катастрофа»: возникновение врожденных уродств

у новорожденных в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленное приемом женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата талидомида. При его приеме наиболее часто возникали аномалии развития конечностей: фокомелия (от греч. phoke - тюлень, melos - конечность). Руки и ноги ребенка имели форму ласт. Известно, что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые средства - антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), спирт этиловый (принимаемый женщиной на фоне зачатия).

Фетотоксическое действие (от греч. fetus - плод) - следствие влияния ЛВ на плод в период, когда уже сформированы внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты могут снижать свертываемость крови и провоцировать кровотечения у новорожденного, производные сульфонилмочевины - вызывать гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы - угнетение ЦНС.

Поскольку ЛС способны вызывать гибель эмбриона и аномалии развития плода, применение их беременными женщинами должно находиться под строгим контролем.

Мутагенное действие (от лат. mutatio - изменение и греч. genos - род) - способность ЛВ вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их форми- рования и в клетках эмбриона.

Канцерогенное действие (от лат. cancer - рак) - способность ЛВ вызывать развитие злокачественных новообразований.

При создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицинскую практику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие у них должны быть исключены.

Дисбиоз - нарушение естественного состава микрофлоры слизистых оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состо- яние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра действия. На фоне угнетения полезной микрофлоры и иммунитета размножаются грибы рода Candida. Для профилактики и лечения кандидозов одновременно с антибиотиками применяют противогрибковые средства (нистатин) , а также препараты, содержащие лиофилизированные бифидум- и лактобактерии (бифидумбактерин бифидум и др.).

Аллергические реакции (от греч. allos - другой, ergon - действие). В основе этих реакций, возникающих при повторном вве-

дении ЛВ, лежат иммунные механизмы. ЛВ в этом случае выступают как аллергены. Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.

Выделяют четыре типа аллергических реакций (по классификации Джелла-Кумбса).

• Тип 1. Немедленный тип аллергической реакции (анафилаксия) развивается в первые часы осле введения в сенсибилизированный организм разрешающей дозы ЛВ (может быть очень маленькой). Ведущую роль в развитии этого типа реакций играют иммуноглобулины типа E (IgE), антитела, связывающиеся с антигенами на поверхности тучных клеток и вызывающие их дегрануляцию и выделение гистамина. Клинические проявления: зудящие сыпи на коже (крапивница), отеки, насморк, слезотечение, а в тяжелых случаях бронхоспазм, отеком гортани, анафилактический шок. Такой тип реакции возможен при применении, например, антибиотиков пенициллинового ряда.

•  Тип 2. Цитолитический тип реакций. При этом типе реакции IgG и IgM, активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. Например, метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоцитопеническую пурпуру, метамизола натрия - агранулоцитоз.

•  Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций . В этом случае IgG, а также IgM и IgE образуют комплексы с антигеном и комплементом, взаимодействующие с эндотелием сосудов и повреждающие его. В результате развивается сывороточная болезнь, проявляющаяся крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Сывороточную болезнь могут вызывать, в частности, пенициллины, сульфаниламиды.

•  Тип 4. Замедленный тип аллергической реакции . Возникает в виде контактного дерматита при нанесении ЛВ на кожу. В этот тип реакций вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги.

Токсическое действие ЛВ развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение ЛВ с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются

чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке ЛВ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена дезинтоксикационная функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении ЛВ, способными к кумуляции. В этих случаях ЛВ может оказывать токсическое действие на определенные органы или физиологические системы, например на жизненно важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце - нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень - нарушение функции и некроз (при применении парацетамола); на систему кроветворения - лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола натрия).