37.4. Противотуберкулезные средства

Противотуберкулезные средства - химиотера- певтические вещества, подавляющие рост и жизнедеятельность микобактерий туберкулеза.

Туберкулез - хроническая рецидивирующая инфекция, при которой микобактерии туберкулеза, выделяемые ими токсины и продукты тканевого распада обусловливают многообразные нарушения нормальной жизнедеятельности и патологические изменения в разных органах. В зависимости от локализации возбудителя выделяют туберкулез органов дыхания и туберкулез внелегочный: кожи, костей и суставов, мочеполовой системы, ЦНС, органов брюшной полости и др.

Основные принципы лечения туберкулеза состоят в следующем:

•  для получения стойкого лечебного эффекта и предупреждения возможных рецидивов противотуберкулезные препараты необходимо применять длительно (от 6 мес до 1 года и более);

•  для преодоления резистентности микобактерий следует проводить комбинированную химиотерапию;

•  комплексное использование специфических противотуберкулезных препаратов и ЛС из разных фармакологических групп (иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муколитических средств и др.).

До 40-х годов прошлого столетия человечество не знало эффективно действующих противотуберкулезных средств. В 1944 году из культуральной жидкости лучистого грибка Ваксманом был выделен стрептомицин. Два года спустя установили противотуберкулезную активность аминосалициловой кислоты (ПАСК*), а в 1952 году была доказана эффективность производных гидразида изоникотиновой кислоты.

Активностью в отношении микобактерий туберкулеза обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре, механизму действия и клинической эффективности.

По происхождению все противотуберкулезные средства делят на антибиотики и синтетические антибактериальные средства.

•  Противотуберкулезные средства - антибиотики.

- Аминогликозиды.

•  Стрептомицина сульфат^*, канамицин, амикацин.

- Антибиотики разных химических групп.

•  Рифампицин, виомицин (флоримицина сульфат^*), циклосерин, капреомицин.

•  Синтетические противотуберкулезные средства.

- Производные гидразида изоникотиновой кислоты.

•  Изониазид , фтивазид.

- Производные парааминосалициловой кислоты.

•  ПАСК^* (натрия парааминосалицилат^*), бепаск^*.

- Производные тиоамида изоникотиновой кислоты.

•  Этионамид, протионамид.

- Производные разных химических групп.

•  Этамбутол, пиразинамид, тиоацетазон.

Основное отличие синтетических противотуберкулезных средств от антибиотиков заключается в спектре действия: синтетические средства активны только в отношении микобактерий, а антибиотики обладают широким спектром антимикробного действия.

В зависимости от эффективности и токсичности противотуберкулезные средства делят на две группы.

•  Препараты I ряда (основные антибактериальные).

- Изониазид и его производные, рифампицин, стрептомицин, ПАСК^*, этамбутол.

•  Препараты II ряда: (резервные).

- Циклосерин, флоримицина сульфат^*, канамицин, этионамид, протионамид, пиразинамид, тиоацетазон.

Противотуберкулезные средства I ряда более активны, однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. Препараты II ряда менее активны по действию на микобактерии туберкулеза; их основная особенность заключается в том, что они действуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам I ряда. Кроме того, многие препараты II ряда более токсичны и чаще вызывают побочные эффекты.

По клинической эффективности все противотуберкулезные средства принято делить на три группы.

•  Группа I (наиболее эффективные средства).

- Изониазид и его производные, рифампицин.

•  Группа II (препараты средней эффективности).

- Стрептомицин, канамицин, виомицин, циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид, офлоксацин, ломефлоксацин.

•  Группа III (препараты низкой эффективности).

- ПАСК^*, тиоацетазон.

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты) - основной представитель производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот (основного структурного компонента клеточной стенки микобактерий туберкулеза).

Так как синтез миколевых кислот наиболее интенсивно происходит в растущих клетках, изониазид в отношении последних оказывает бактерицидное действие; на клетки, находящиеся в состоянии покоя - бактериостатическое. Для изониазида характерна высокая избирательность химиотерапевтического действия, так как в тканях макроорганизма, а также у других микроорганизмов миколевые кислоты отсутствуют.

Изониазид хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальную концентрацию препарата в крови регистрируют через 1-4 ч после приема внутрь.

Изониазид легко проникает через ГЭБ, его обнаруживают в различных тканях и жидкостях организма. Препарат метаболизируется в печени путем ацетилирования. Ацетилированная форма изониазида не обладает химиотерапевтической активностью. Установлено, что скорость ацетилирования обусловлена генетически. У «быстрых ацетиляторов» средний период полувыведения изониазида меньше 1 ч, в то время как у «медленных ацетиляторов» - 3 ч. «Быстрым ацетиляторам» препарат назначают в более высоких дозах. Изониазид выводится преимущественно почками.

Изониазид используют при всех формах туберкулеза. Препарат вводят обычно внутрь, иногда ректально. При необходимости препарат применяют внутривенно и внутримышечно.

При применении изониазида могут возникать разнообразные побочные эффекты. Наиболее часто они затрагивают центральную и периферическую нервную систему (невриты, мышечные подергивания, бессонница, психические нарушения, расстройства памяти). Возникновение периферических нейропатий связывают с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата, а нарушения со стороны ЦНС - с возникающим недостатком ГАМК (предполагают, что изониазид нарушает переход глутамата в ГАМК).

Изониазид обладает гепатотоксическим действием, в некоторых случаях может вызвать лекарственный гепатит. При применении препарата возможны кожные аллергические реакции.

Для предупреждения и уменьшения побочных эффектов изониазида рекомендуют прием витаминов В₁ и В₆, а также глутаминовой кислоты.

Препарат противопоказан при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам, нарушении функции печени и почек.

К производным гидразида изоникотиновой кислоты относят также фтивазид, опиниазид (салюзид растворимый^*), метазид.

Рифампицин (рифампин^*, бенемицин^*) - полусинтетический антибиотик макроциклической структуры, обладающий широким спектром антибактериальной активности. Препарат активен в отноше-

нии микобактерий туберкулеза и лепры, некоторых грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Рифампицин ингибирует бактериальную ДНК-зависимую РНК-полимеразу, что приводит к торможению синтеза РНК у бактерий. На человеческую РНК-полимеразу рифампицин не действует. В малых дозах препарат оказывает бактериостатическое действие, в больших - бактерицидное.

Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приеме натощак составляет 95%, но снижается в присутствии пищи. Препарат проникает в различные органы и ткани, проходит через ГЭБ. В печени рифампицин метаболизируется с образованием активного диацетилированного метаболита. Из организма выводится с мочой и желчью.

Рифампицин используют при легочной и внелегочной формах туберкулеза в сочетании с изониазидом и другими противотуберкулезными средствами. Назначают рифампицин внутрь и внутри- венно.

При применении рифампицина возможны нарушения функции печени; тромбоцитопения, анемия; гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгия, миалгия).

Кроме того, препарат вызывает диспепсические расстройства, а также окрашивание мочи, слюны и слезной жидкости в оранжевый цвет.

Стрептомицин и канамицин - антибиотики, отно- сящиеся к группе аминогликозидов (см. главу 37). Применяют эти препараты, главным образом, для лечения впервые зарегистрированного туберкулеза легких и туберкулезных поражений других органов. Устойчвость микобактерий туберкулеза к аминогликозидам развивается довольно быстро.

Стрептомицина сульфат* вводят внутримышечно, интратрахеально и внутрикавернозно, а канамицина сульфат^* - внутримышечно. Эти препараты характеризуются высокой токсичностью.

Виомицин (флоримицина сульфат*) - антибиотик, продукт жизнедеятельности лучистых грибов Streptomyces floridae.Препарат оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, активен также в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий. «Резервный» препарат при лечении различных форм и локализаций туберкулеза. Вводят виомицин внутримышечно. При применении препарата может возникать ототоксическое действие, поэтому его нельзя комбинировать с антибиотиками из группы аминогликозидов.

Циклосерин - антибиотик, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. В настоящее время циклосерин получают синтетически.

По химической структуре представляет собой D-4-амино-З-изок- сазолидинон. Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов (см. главу 37). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия: угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Наиболее ценное его свойство - активность в отношении микобактерий туберкулеза. Устойчивость к циклосерину развивается медленно.

Циклосерин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая высокие концентрации в плазме крови. Проникает в различные ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ. Выводится почками. Препарат применяют внутрь.

При использовании циклосерина часто возникают побочные эффекты. Наиболее частые из них - нейротоксические реакции (головная боль, головокружение, дезориентация; в тяжелых случаях - нарушения зрения, депрессия, психоз). Для профилактики этих нарушений назначают пиридоксин и глутаминовую кислоту.

Э т а м б у т о л - синтетическое противотуберкулезное средство. По химическому строению - производное этилендиимина.

Этамбутол оказывает выраженное туберкулостатическое действие, на другие микроорганизмы не действует. Препарат подавляет размножение микобактерий, устойчивых к стрептомицину и изониазиду.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, проникает в большинство тканей и жидкостей организма, проходит через ГЭБ. Выводится пре- имущественно почками. Назначают его внутрь.

При применении этамбутола могут усилиться кашель, увеличиться количество мокроты, появиться диспепсические явления, головная боль, ухудшиться острота зрения. В процессе лечения необходим систематический контроль остроты зрения, цветоощущения и других показателей состояния глаза.

Этионамид и протионамид (тревентикс*) - близкие по структуре синтетические препараты, производные изоникотиновой кислоты.

Препараты оказывают бактериостатическое действие. Тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним.

Этионамид и протионамид хорошо всасываются из ЖКТ, проникают во многие органы и ткани, способны также проникать в инкап- сулированные образования и полости. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками.

Применение препаратов может сопровождаться желудочно-кишечными расстройствами, нарушениями функций печени, сонливостью, галлюцинациями.

П и р а з и н а м и д - синтетическое средство, оказывающее туберкулостатическое действие. На другие микроорганизмы препарат не влияет. Устойчивость к пиразинамиду возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, быстро проникает во все ткани и биологические жидкости, метаболизируется преимущественно в печени, выводится почками.

При применении препарата часто возникают диспепсические явления. Пиразинамид способен вызывать гиперурикемию, прояв- ляющуюся артралгией и миалгией. Кроме того, препарат оказывает гепатотоксическое действие.

Офлоксацин и ломефлоксацин - синтетические антибактериальные средства из группы фторхинолонов, активные в отношении микобактерий туберкулеза (см. главу 37). Препараты применяют в комплексной терапии туберкулеза.

Аминосалициловую кислоту (ПАСК*) применяют в виде натриевой или кальциевой соли.

Препарат оказывает туберкулостатическое действие. В основе туберкулостатического действия ПАСК^* лежит антагонизм с парааминобензойной кислотой - фактором роста микобактерий. ПАСК* действует только на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения.

Препарат хорошо всасывается при приеме внутрь, но оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую ЖКТ. Метаболизируется в печени и частично в ЖКТ. Экскретируется с мочой.

Применяют ПАСК при всех формах туберкулеза в составе комбинированной химиотерапии.

Наиболее часто побочные эффекты ПАСК проявляются диспепсическими расстройствами (тошнота, рвота, понос). Кроме того, возможны осложнения аллергического характера.

Тиоацетазон (тибон*) - синтетическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулеза и возбудителя лепры. В связи с высокой токсичностью препарат применяют ограниченно: назначают обычно в сочетании с изониазидом, стрептомицином и другими противотуберкулезными средствами для повышения терапевтического эффекта и уменьшения возможности появления резистентных форм микобактерий туберкулеза. Препарат принимают внутрь.

При лечении тиоацетазоном возможны головная боль, тошнота, дерматиты, ухудшение аппетита. В редких случаях могут быть гема- тологические нарушения.

В настоящее время при лечении туберкулеза часто используют комбинированные препараты, которые представляют различные сочетания препаратов I и II группы.

Фармацевтическая промышленность выпускает следующие комбинированные препараты:

•  рифампицин+изониазид+пиразинамид (таблетки по 120, 150, 300 мг);

•  этамбутол+изониазид+рифампицин (таблетки по 300, 75, 150 мг);

•  рифампицин+изониазид (таблетки по 150, 100 мг);

•  рифампицин+изониазид + пиридоксин (таблетки по 150, 100,