37.2. Синтетические антибактериальные средства

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют следующие группы препаратов.

•  Сульфаниламиды.

•  Производные хинолона.

•  Производные нитрофурана.

•  Производные 8-оксихинолина.

•  Производные хиноксалина.

•  Оксазолидиноны.

Сульфаниламидные препараты

К сульфаниламидным препаратам относят группу соединений с общей структурной формулой.

Сульфаниламиды можно рассматривать как производные амида сульфаниловой кислоты.

Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов впервые была обнаружена в 1935 году немецким врачом и исследователем Г. Домагком, который опубликовал данные об успешном применении в клинике пронтозила (красного стрептоцида), синтезированного в качестве красителя. Вскоре было установлено, что действующее начало красного стрептоцида - это образующийся при метаболизме сульфаниламид (стрептоцид*).

Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, часть из которых

получила широкое применение в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществлялся в направлении создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.

За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают сравнительно высокой токсичностью. Кроме того, в связи с многолетним, часто бесконтрольным и неоправданным применением сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность.

На микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Механизм бактериостатического действия сульфа- ниламидов заключается в том, что эти вещества, имея структурное сходство с парааминобензойной кислотой, конкурируют с ней в процессе синтеза фолиевой кислоты - фактора роста микроорганизмов.

Сульфаниламиды конкурентно ингибируют дигидроптероатсинтетазу, а также препятствуют включению парааминобензойной кислоты в дигидрофолиевую. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований (рис. 37-1). В результате этого подавляется синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения микроорганизмов.

Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние не синтезируют, а утилизируют готовую дигидрофолиевую кислоту.

Рис. 37-1. Механизм действия Ко-тримоксазола

В средах, где имеется много парааминобензойной кислоты (гной, тканевой детрит), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина^*) и бензокаина (анестезина^*), гидролизующихся с образованием пара- аминобензойной кислоты.

Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устойчивости микроорганизмов.

Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, однако в настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохранили свою активность в отношении нокардий, токсоплазм, хламидий, малярийных плазмодиев и актиномицетов.

Основные показания для назначения сульфаниламидов: нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия, устойчивая к хлорохину. В некоторых случаях сульфаниламиды применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.

Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие между сульфаниламидами заключается в их фармакокинетических свойствах.

•  Сульфаниламиды для резорбтивного действия(хорошо всасывающиеся из ЖКТ).

- Короткого действия (t_1/2 < 10 ч).

Сульфаниламид (стрептоцид^*), сульфатиазол (норсульфазол^*), сульфаэтидол (этазол^*), сульфакарбамид (уросульфан^*), сульфадимидин (сульфадимезин^*).

- Средней продолжительности действия (t_1/210-24 ч).Сульфадиазин (сульфазин), сульфаметоксазол.

- Длительного действия (t_1/2 24-48 ч). Сульфадиметоксин , сульфамонометоксин .

- Сверхдлительного действия (t_1/2 > 48 ч). Сульфален.

•  Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ).

Фталилсульфатиазол (фталазол*), сульфагуанидин (сульгин*).

•  Сульфаниламиды для местного применения.

Сульфацетамид (сульфацил-натрий*), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра (аргосульфан^*).

•  Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты.

Сульфасалазин, месалазин (салазопиридазин*), салазодиметок- син*.

•  Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом.

Ко-тримоксазол (бактрим^*, бисептол^*), лидаприм^*, сульфатон^*, потесептил^*.

Препараты для резорбтивного действия хорошо всасываются из ЖКТ. Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия. Сульфаниламиды распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме - ацетилирование, происходящее в печени. Степень ацетилирования для разных препаратов неодинакова. Ацетилированные метаболиты фармакологически неактивны. Растворимость ацетилированных метаболитов значительно хуже, чем исходных сульфаниламидов, особенно при кислых значениях pH мочи, что может приводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии). Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно почками.

С у л ь ф а н и л а м и д - один из первых антимикробных препаратов сульфаниламидной структуры. В настоящее время препарат практически не используют ввиду его низкой эффективности и высокой токсичности.

Сульфатиазол,сульфаэтидол,сульфадимидин и сульфакарбамид применяют 4-6 раз в сутки. Уросульфан* используют для лечения инфекций мочевыводящих путей, поскольку препарат выводится почками в неизмененном виде и создает в моче высокие концентрации. С у л ь ф а м е т о к с а з о л входит в состав комбинированного препарата ко-тримоксазол^*. Сульфамонометоксин и сульфадиметоксин назначают 1-2 раза в сутки.

С у л ь ф а л е н применяют ежедневно при острых или быстро протекающих инфекционных процессах, один раз в 7-10 дней - при хронических, длительно текущих инфекциях.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия вызывают много побочных эффектов. При их применении возможны нарушения в сис- теме крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), гепатотоксичность, аллергические реакции (кожные сыпи, лихорадка, агрануло-

цитоз), диспепсические расстройства. При кислых значениях pH мочи возможна кристаллурия. Для профилактики возникновения кристаллурии сульфаниламиды необходимо запивать щелочной минеральной водой или раствором соды.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника, практически не всасываются в ЖКТ и создают высокие концентрации в просвете кишки, поэтому их применяют при лечении кишечных инфекций (шигеллеза, энтероколитов), а также для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Однако в настоящее время многие штаммы возбудителей кишечных инфекций приобрели устойчивость к сульфаниламидам. Для повышения эффектив- ности лечения одновременно с сульфаниламидами, действующими в просвете кишечника, целесообразно назначать хорошо всасывающиеся препараты (этазол^*, сульфадимезин^* и др.), поскольку возбудители кишечных инфекций локализуются не только в просвете, но и в стенке кишки. При приеме препаратов этой группы следует назначать витамины группы В, так как сульфаниламиды подавляют рост кишечной палочки, участвующей в синтезе витаминов этой группы.

Ф т а л и л с у л ь ф а т и а з о л оказывает антимикробное действие после отщепления фталевой кислоты и освобождения аминогруппы. Действующее начало фталилсульфатиазола - норсульфазол^*.

Фталилсульфатиазол назначают 4-6 раз в сутки. Препарат малотоксичен. Побочных эффектов практически не вызывает.

Сульфагуанидин по действию сходен с фталилсульфатиазолом.

С у л ь ф а ц е т а м и д - сульфаниламид для местного применения, который применяют в глазной практике в виде растворов (10-20-30%) и мази (10-20-30%) при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы и гонорейных заболеваниях глаз. Пациенты обычно хорошо переносят препарат. Иногда, особенно при использовании более концентрированных растворов, возможно раздражающее

действие; в этих случаях назначают растворы меньшей концентрации.

Сульфадиазин серебра и сульфатиазол серебра отличаются наличием в молекуле атома серебра, что усиливает их антибактериальное действие. Препараты применяют местно в виде мазей при ожоговых и раневых инфекциях, трофических язвах, пролежнях. При использовании препаратов могут развиться кожные аллергические реакции.

К комбинированным препаратам, сочетающим в своей структуре фрагменты сульфаниламида и салициловой кислоты, относят суль- фасалазин, салазопиридазин^*, салазодиметоксин^*. В толстой кишке под влиянием микрофлоры происходит гидролиз этих соединений до 5-аминосалициловой кислоты и сульфаниламидного компонента. Все эти препараты обладают антибактериальным и противовоспалительным действием. Применяют их при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита.

Сульфасалазин - азосоединение сульфапиридина с салициловой кислотой. Препарат назначают внутрь. При приеме препарата могут возникнуть аллергические реакции, диспепсические явления, жжение в прямой кишке, лейкопения.

Аналогичными свойствами обладают салазопиридазин* и салазодиметоксин*.

Триметоприм - производное пиримидина, оказывающее бактериостатическое действие. Препарат блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую вследствие ингибирования дигидрофолатредуктазы.

Сродство триметоприма к бактериальной дигидрофолатредуктазе в 50 000 раз выше, чем к дигидрофолатредуктазе клеток млекопитающих.

Комбинация триметоприма с сульфаниламидами характеризуется бактерицидным эффектом и широким спектром антибактериального

действия, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам.

Наиболее известный препарат из данной группы, ко-тримоксазол - это сочетание пяти частей сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) и одной части триметоприма. Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента ко-тримоксазола вызван тем, что он имеет одинаковую скорость элиминации с триметопримом.

Ко-тримоксазол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, создает высокие концентрации в брон- хиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек. Выводится преимущественно с мочой.

Препарат применяют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей, хирургических и раневых инфекциях, бруцеллезе.

При применении препарата возникают побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов резорбтивного действия. Ко-тримокса- зол противопоказан при выраженных нарушениях функций печени, почек и кроветворения. Препарат не следует назначать при беременности.

Аналогичные препараты: лидаприм* (сульфаметрол+три метоприм), сульфатон* (сульфамонометоксин+триметоприм), потесептил* (сульфадимидин+триметоприм).

Производные хинолона

Производные хинолона представлены нефторированными и фторированными соединениями. Наибольшей антибактериальной активностью обладают соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора. Эти соединения названы фторхинолонами.

Классификация производных хинолона.

•  Нефторированные хинолоны.

- Налидиксовая кислота (невиграмон*, неграм*), оксолиновая кислота (грамурин^*), пипемидовая кислота (палин^*).

•  Фторхинолоны (препараты I поколения).

- Ципрофлоксацин (цифран*, ципробай*), ломефлоксацин (максаквин^*), норфлоксацин (нолицин^*), офлоксацин (таривид^*), эноксацин (эноксор^*), пефлоксацин (абактал^*).

•  Фторхинолоны (новые препараты II поколения).

- Левофлоксацин (таваник*), спарфлоксацин, моксифлоксацин. Родоначальник группы нефторированных хинолонов - н а л и -

диксовая кислота. Препарат активен только в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов - кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, сальмонелл. Синегнойная палочка устойчива к налидиксовой кислоте. Резистентность микроорганизмов к препарату возникает быстро.

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, особенно натощак. Высокие концентрации препарата создаются только в моче (около 80% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде). t_1/2 составляет 1-1,5 ч.

Применяют налидиксовую кислоту при инфекциях мочевыводящих путей (цистит, пиелит, пиелонефрит). Назначают препарат также для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре.

При применении препарата возможны диспепсические расстройства, возбуждение ЦНС, нарушения функций печени, аллергические реакции.

Налидиксовая кислота противопоказана при почечной недостаточности.

Оксолиновая кислота и пипемидовая кислота аналогичны по фармакологическому действию налидиксовой кислоте.

Для фторхинолонов характерны следующие общие свойства.

•  Препараты этой группы ингибируют жизненно важный фермент микробной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспирализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы приводит к разобщению нитей ДНК и, соответственно, к гибели клетки (бактерицидное действие). Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.

•  Для фторхинолонов характерен широкий спектр антибактериального действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулеза. К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

•  Фторхинолоны действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы.

•  Для препаратов этой группы характерен выраженный постантибиотический эффект.

•  Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

•  Фторхинолоны создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от приема пищи.

•  Фторхинолоны хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.

Применяют фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, ЖКТ, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно.

При применении фторхинолонов возможны аллергические реакции, диспепсические явления, бессонница. Препараты этой группы тормозят развитие хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей их можно применять только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов - воспаления сухожилий, что при физической нагрузке может привести к их разрывам.

Новые фторхинолоны (II поколение) обладают более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, прежде всего - пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а моксифлоксацина - в четыре раза и более. Важно, что действие новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.

Новые фторхинолоны обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты оказывают умеренное воздействие в отношении метициллинрезистентных стафилококков.

Если препараты I поколения обладают умеренной активностью в отношении хламидий и микоплазм, то препараты II поколения - высокой, сравнимой с активностью макролидов и доксициклина.

Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Основное применение новых фторхинолонов - внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальных инфекциях.

Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин - левовращающий изомер офлоксацина. Поскольку левофлоксацин существует в двух лекарственных формах - парентеральной и пероральной, то возможно его применение при тяжелых инфекциях в стационаре. Биодоступность препарата близка к 100%. Клиническая эффективность левофлоксацина при однократном назначении 250-500 мг/сут - существенное достоинство препарата, однако при генерализованных инфекционных процессах, протекающих в тяжелой форме, левофлоксацин назначают дважды в сутки.

Формирование резистентности к левофлоксацину возможно, однако устойчивость к нему развивается медленно и не становится перекрестной с другими антибиотиками.

Левофлоксацин - наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Он наиболее безопасен, наряду с офлоксацином и моксифлоксацином, в отношении влияния на ЦНС. Побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему бывают значительно реже, чем при применении других фторхинолонов. Увеличение дозы левофлоксацина до 1000 мг/сут не приводит к повышению выраженности побочных эффектов, а вероятность их возникновения не зависит от возраста больного.

В целом уровень побочных эффектов, связанных с применением левофлоксацина, наиболее низкий среди фторхинолонов, а переноси- мость его расценивают как очень хорошую.

Производные нитрофурана

Производные нитрофурана, обладающие антимикробной активностью, характеризуются наличием нитрогруппы в положении С5 и различных заместителей в положении С2 фуранового ядра.

К нитрофуранам относят следующие препараты.

Нитрофурал (фурацилин^*), нитрофурантоин (фурадонин^*), фуразолидон, фуразидин (фурагин^*).

Для производных нитрофурана характерны следующие общие свойства.

•  Способность нарушать структуру ДНК. В зависимости от концентрации нитрофураны оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие.

•  Широкий спектр антимикробного действия, который включает бактерии (грамположительные кокки и грамотрицательные палочки), вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Производные нитрофурана способны действовать на штаммы микроорганизмов, устойчивые к некоторым антибиотикам. На анаэробы и синегнойную палочку нитрофураны не действуют. Устойчивость к нитрофуранам возникает редко.

•  Высокая частота побочных реакций, возникающих при приеме препаратов.

Нитрофурал используют преимущественно в качестве антисептика (для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов.

Нитрофурантоин создает высокие концентрации в моче, поэтому его применяют при инфекциях мочевыводящих путей.

Фуразолидон плохо всасывается в ЖКТ и создает высокие концентрации в просвете кишки. Применяют фуразолидон при кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии.

Ф у р а з и д и н применяют внутрь при инфекциях мочевыводящих путей и местно для промывания и спринцевания в хирургической практике.

Производные нитрофурана могут вызвать диспепсические расстройства, поэтому нитрофураны следует принимать во время или после еды. Для препаратов этой группы характерно гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксическое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут вызвать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).

Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, беременности.

Производные 8-оксихинолина

К противомикробным средствам данной группы относят 5-нитро- 8-оксихинолин - нитроксолин (5-НОК^*). Нитроксолин оказывает бактериостатическое действие путем селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Хорошо всасывается из ЖКТ и выделяется в неизмененном виде почками, в связи с чем в моче препарат накапливается в высокой концентрации.

Применяют нитроксолин для лечения инфекций мочевыводящих путей и для профилактики инфекций после операции на почках и мочевыводящих путях. Пациенты обычно хорошо переносят препарат. Иногда возникают диспепсические явления. Моча при лечении препаратом окрашивается в шафраново-желтый цвет.

Производные хиноксалина

Выраженной антибактериальной активностью обладают некоторые производные хиноксалина. К препаратам этой группы относят хиноксидин^* и диоксидин^*. Производные хиноксалина оказывают бактерицидное действие, которое связано со способностью активировать процессы перекисного окисления, приводящие к нарушению биосинтеза ДНК и глубоким структурным изменениям в цитоплазме микробной клетки. В связи с высокой токсичностью производные хиноксалина используют только по жизненным показаниям для лечения тяжелых форм анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции, вызванной полирезистентными штаммами при неэффективности других антимикробных средств. Назначают хиноксидин^* и диоксидин^* только взрослым в условиях стационара. Препараты высокотоксичны; вызывают головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и т.п.

Оксазолидиноны

Оксазолидиноны - новый класс синтетических антибактериальных средств, высокоактивных против грамположительных микроор- ганизмов.

Линезолид - первый препарат этого класса, зарегистрированный в РФ под патентованным (торговым) названием зивокс^*. Для него характерны следующие свойства:

•  способность ингибировать синтез белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, действующих на белковый синтез, линезолид воздействует на ранних этапах трансляции путем необратимого связывания 30S- и 50S-субъединицей рибосом, в результате чего нарушается процесс образования 70S- комплекса и формирование пептидной цепи. Этот уникальный механизм действия препятствует развитию перекрестной резистентности с такими антибиотиками, как макролиды, аминогликозиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол;

•  тип действия - бактериостатический. Бактерицидная активность отмечена для Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens и некоторых штаммов стрептококков, включаяStreptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes;

•  спектр действия включает основные грамположительные патогены, такие проблемные возбудители, как метициллин- и гликопептидрезистентные стафилококки; пенициллин- и макролидрезистентные пневмококки и гликопептидрезистентные энтерококки. Линезолид менее активен в отношении грамотрицательных бактерий;

•  в высокой концентрации накапливается в бронхолегочном эпителии. Хорошо проникает в кожу, мягкие ткани, легкие, сердце, кишечник, печень, почки, ЦНС, синовиальную жидкость, кости, желчный пузырь. Имеет 100% биодоступность;

•  резистентность развивается очень медленно. Риск развития резистентности к линезолиду связывают с длительным парентеральным применением (4-6 нед).

Активность in vitro и in vivo, а также клинические исследования доказали эффективность линезолида при госпитальной и внебольничной пневмонии (в комбинации с антибиотиками, активными в отношении грамотрицательных микроорганизмов); инфекциях, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками; при инфекциях кожи и мягких тканей.

Рекомендован следующий режим дозирования: 600 мг (перорально или внутривенно) каждые 12 ч. Линезолид можно применять в режиме ступенчатой терапии с начальным назначением парентерально, затем перорально (на 3-5-й день), что обусловливает его фармакоэкономичес-

кие преимущества в качестве альтернативы ванкомицину. При лечении инфекций кожи и мягких тканей доза составляет 400 мг каждые 12 ч.

Линезолид показал хорошую переносимость как при пероральном, так и при внутривенном применении. Наиболее часто отмечали побочные эффекты со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, окрашивание языка), головную боль и кожную сыпь. Обычно эти явления нетяжелые по интенсивности и недлительные. Отмечена обратимая тромбоцитопения при применении линезолида более двух недель.

Линезолид - обратимый неселективный ингибитор моноамиоксидазы, поэтому может взаимодействовать с адренергическими средс- твами, такими как допамин, эпинефрин, и серотонинергическими препаратами. При совместном приеме возможно повышение прессорного ответа на допаминергические, вазопрессорные или симпатомиметические препараты, что требует снижения дозы. Пероральная суспензия линезолида содержит фенилалин, поэтому следует избегать ее назначения больным с фенилкетонурией.