Глава 27 средства, влияющие на гемостаз и тромбообразование

Система гемостаза выполняет в организме следующие основные функции:

•  поддерживает кровь в сосудах в жидком состоянии, что необходимо для нормального кровоснабжения органов и тканей;

•  обеспечивает остановку кровотечения при повреждении сосудистой стенки.

Остановка кровотечения (гемостаз - от греческого hemo - кровь, stasis - остановка) достигается при участии нескольких механизмов. После повреждения сосудистой стенки возникает спазм сосудов. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов. В основном остановка кровотечения достигается благодаря образованию тромбов, которые препятствуют кровопотере, закрывая место повреждения. Такое локальное образование тромбов (гемостатических пробок) при повреждениях сосудов является защитной реакцией.

Однако при определенных условиях тромбы образуются внутри сосудов, закрывая их просвет и препятствуя нормальному кровотоку. Внутрисосудистое образование тромбов может происходить при пато- логических изменениях эндотелия сосудов, включая его повреждения, связанные с атеросклерозом, повышением артериального давления или другими факторами. Причиной образования тромбов могут быть также аномальные изменения кровотока (например, снижение его скорости) или недостаточность некоторых белков, препятствующих тромбообразованию.

Тромбообразование происходит при участии двух основных процессов: агрегации тромбоцитов и свертывания крови (гемокоагуляции).

Агрегация тромбоцитов - это объединение тромбоцитов в конгломераты (агрегаты) различной величины и плотности. Этот процесс инициируется при повреждении сосудистой стенки. В месте повреждения тромбоциты вначале связываются с фактором Виллебранда и коллагеном субэндотелиального слоя (происходит адгезия тромбоцитов). Взаимодействие с коллагеном вызывает активацию тромбоцитов (рис. 27-1). При этом сами тромбоциты становятся источниками веществ, стимулирующих агрегацию, таких как тромбоксан A₂, АДФ,

серотонин. Тромбин, который образуется локально в процессе свертывания крови, также индуцирует агрегацию тромбоцитов. Кроме того, индукторами агрегации являются катехоламины, фактор активации тромбоцитов и некоторые другие эндогенные вещества.

Агрегации тромбоцитов препятствуют простациклин и эндотелиальный релаксирующий фактор, которые образуются клетками эндотелия сосудов и высвобождаются в кровоток. При повреждении эндотелиальных клеток синтез этих веществ снижается и на таком фоне действие веществ, стимулирующих агрегацию, доминирует. В результате тромбоциты объединяются в агрегаты, из которых формируется тромбоцитарный тромб.

Тромбоцитарный тромб становится более прочным благодаря нитям фибрина, который образуется в процессесвертывания крови. Основные участники этого процесса - белки плазмы крови, называемые факторами свертывания крови.

Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме. При повреждении сосудистой стенки происходит быстрая активация фактора VII при участии тканевого фактора - трансмембранного белка, который синтезируется различными клетками (в том числе активированными эндотелиальными клетками) и в норме с кровью не контактирует. Экспрессия тканевого фактора на поверхности клеток при повреждении эндотелия значительно ускоряет активацию фактора VII (превращение его в фактор VIIa) в присутствии ионов Са²⁺. Под действием фактора VIIa (в комплексе с тканевым фактором) происходит последовательная активация других факторов свертывания крови (IX и X) в сложной аутокаталитической системе, называемой каскадом свертывания крови. В результате под действием фактора Xa образуется тромбин (фактор На), который превращает циркулирующий в крови растворимый белок фибриноген (фактор I) в нерастворимый фибрин (рис. 27-5). Фибрин полимеризуется и, заполняя пространство между тромбоцитами, укрепляет тромбоцитарный тромб. Фибриновые нити пронизывают тромб, образуя сеть, которая задерживает циркулирующие в крови эритроциты. Происходит фор- мирование красного тромба.

Свертыванию крови противодействуют вещества, которые являются естественными ингибиторами активных факторов свертывания крови.

Активации фактора Х под действием фактора VIIa препятствует ингибитор пути тканевого фактора,синтезируемый эндотелиальными

клетками. Ингибитором тромбина и некоторых других активных факторов свертывания (Xa, IXa XIa, XIIa) является антитромбин III - циркулирующий в плазме крови белок, который действует в комплексе с гепарином или гепариноподобными веществами (присутствующими на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток). Эти вещества во много раз ускоряют инактивацию факторов свертывания крови под действием антитромбина III.

Ингибитор необходимых для образования тромбина факторов VIIIa и Va - активированный протеин C. Этот белок синтезируется в печени при участии витамина K, циркулирует в крови в неактивной форме и активируется под действием тромбина на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток. Активация протеина C увеличивается при чрезмерном образовании тромбина. При локальном образовании тромбов в месте повреждения сосудистой стенки вышеназванные ингибиторы способствуют поддержанию крови в жидком состоянии, препятствуя росту тромба внутри сосуда.

Агрегация тромбоцитов и свертывание крови взаимосвязаны. Преобладание того или иного процесса в механизме тромбообразования зависит от калибра сосуда и скорости кровотока. Агрегация тромбоцитов имеет большее значение для формирования тромбов при высокой скоро- сти кровотока, т.е. в артериях. В венозных сосудах, где скорость кровотока невелика, преобладает процесс свертывания крови.

Последующая судьба тромба зависит от активности фибринолитической системы. Если эта система функционирует нормально, происходит постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента плазмина, который образуется из неактивного предшественника (плазминогена) под влиянием активаторов. Действию плазмина препятствуют циркулирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются специфическими ингибиторами.

Нарушение процессов агрегации тромбоцитов и свертывания крови и/или повышение активности фибринолитической системы могут привести к кровоточивости, а чрезмерная активация этих процессов или угнетение фибринолиза - к возникновению внутрисосудистых тромбов (тромбозу). В результате тромбоза артериальных сосудов уменьшается приток крови к тканям и развивается их ишемия. Следствием ишемии является гибель клеток (некроз). Тромбозы могут быть причиной таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда (тромбоз коронарных артерий), ишемический инсульт (тромбоз сосудов мозга) и т.д. Венозные тромбозы могут быть причиной эмболии легочной артерии.

Для предупреждения тромбозов используют вещества, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, таким образом препятствуя образованию тромбов. При тромбозах используют также вещества, вызывающие лизис тромбов, - тромболитические (фибринолитические) средства.

Для остановки кровотечений применяют средства, повышающие свертываемость крови, и средства, угнетающие фибринолиз. Выбор тех или иных средств зависит от причины возникновения кровотечения.

Практическое значение имеют следующие группы средств, влияющих на тромбообразование.

•  Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов(антиагреганты).

•  Средства, влияющие на свертывание крови.

- Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты).

- Средства, повышающие свертывание крови (гемостатики).

•  Средства, влияющие на фибринолиз.

- Фибринолитические (тромболитические) средства.

- Антифибринолитические средства (ингибиторы фибринолиза).