27.3.1. Фибринолитические (тромболитические) средства

Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тромбов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

В качестве фибринолитических средств применяют препараты, которые активируют плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого активатора плазминогена, препараты урокиназы.

Препараты стрептокиназы

С т р е п т о к и н а з а (кабикиназа^*) - высокоочищенный белковый препарат, получаемый из культуры β-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа приобретает протеолитическую активность только в комплексе с плазминогеном. При введении стрептокиназы образуется эквимолярный комплекс стрептокиназа-плазминоген, превращающий плазминоген в плазмин. Стрептокиназа действует на плазминоген как в тромбе, так и в плазме крови (рис. 27-7).

Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее

эффективна первые 3-6 ч), при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосудов сетчатки. Дозируют стрептокиназу в ME (международных единицах).

Частые осложнения при применении стрептокиназы - кровотечения, которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирующего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген, в результате чего снижается агрегация тромбоцитов), так и с растворением физиологических тромбов. Возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Вследствие наличия антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафилактический шок. Опасность их возрастает при повторном введении препарата. Циркулирующие в крови антитела могут инактивировать стрептокиназу и снижать эффективность терапии.

Анистреплаза ** (эминаза**) - комплекс стрептокиназы с ацилированным лизин-плазминогеном. Ацильная группа в молекуле плазминогена закрывает каталитический центр, что препятствует активации плазминогена. Препарат является пролекарством и способность превращать плазминоген в плазмин приобретает только после отщепления ацильной группы. Скорость деацилирования и, следовательно, время образования активного препарата зависит от характера ацильной группы и может составлять от 40 мин до нескольких часов. Анистреплазу^**вводят внутривенно. После однократного введения фибринолитический эффект сохраняется 4-6 ч. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у стрептокиназы.

Препараты тканевого активатора плазминогена и урокиназы

Тканевой активатор плазминогена и урокиназа - основные физиологические активаторы плазминогена.

Тканевой активатор плазминогена продуци- руется эндотелиальными клетками. Он вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего тот превращается в плазмин. Отличительная особенность тканевого активатора - высокое сродство к фибрину, который в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом, действие тканевого активатора плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток,

Рис. 27-7. Механизм действия фибринолитических средств: ТАП - тканевой активатор плазминогена; ПДФ - продукты деградации фибриногена; ЭК - эндотелиальная клетка; ? - активация; Θ - лизис

тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором, поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Для клинического использования получены рекомбинантные препараты тканевого активатора плазминогена: а л т е п л а з а (актилизе^*) и т е н е к т е п л а з а (метализе^*). Препараты вводят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (эффективны в первые 6-12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии. Несмотря на то, что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плазминоген, при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. Антигенных свойств не имеет. Тенектеплаза обладает повышенной специфичностью по отношению к фибрину тромба.

Урокиназа образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках образуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плазмина превращается в активную форму - двухцепочечную урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (образования комплекса с плазминогеном не требуется). Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. Применяют при остром инфаркте миокарда, венозном и артериальном тромбозе, тромбоэмболии легочной артерии. Вводят внутривенно. Дозируют в ME. В сравнении с тканевым активатором плазминогена урокиназа в большей степени действует на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена (см. рис. 27-7). При этом снижается агрегация тромбоцитов и образуются продукты деградации фибриногена, которые обладают антикоагулянтной активностью. Основные побочные эффекты - кровотечения. Антигенными свойствами не обладает.

Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы) - с а р у п л а з а ^*, проявляющий большую, чем урокиназа, специфичность по отношению к фибрину тромба.