30.3. Антацидные средства и средства, понижающие секрецию пищеварительных желез (антисекреторные средства)

Антацидные средства - средства, нейтрализующие соляную кислоту в желудке. Антисекреторные средства - средства, подавляющие секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка.

Секреция соляной кислоты в желудке - сложный процесс, контролируемый ЦНС и гуморально. Секрецию ионов водорода в просвет желудка обкладочными (париетальными) клетками желудка обеспечивают нейрональная (ацетилхолин), паракринная (гистамин) и гуморальная (гастрин) системы. Дополнительным фактором регуляции секреции соляной кислоты служит холинергическая система энтерохромаффинных клеток желудка. Ацетилхолин, выделяемый волокнами этой системы, стимулирует М₁-рецепторы энтерохромаффинных клеток, что увеличивает секрецию гистамина.

На базолатеральной стороне мембраны обкладочных клеток расположены М₃-холино-, Н₂-гистаминовые и ССК₂-рецепторы, обусловливающие стимуляцию секреции ионов водорода. Возбуждение указанных рецепторов приводит (за счет цАМФ- и Са²⁺-зависимых механизмов) к активации Н+-, К+-зависимой АТФазы («протоновый насос»). Этот фермент обеспечивает обмен через мембрану обкладочной клетки протонов из цитоплазмы на ионы калия. При этом градиент рН составляет от 7,8 внутри клетки до 0,8 снаружи.

Слизистая оболочка желудка имеет механизмы защиты от агрессивной кислой среды. Важным механизмом служит продукция слизи (гидрофильные гликопротеины), которая формирует комплекс, защищающий эпителий желудка от ферментов и кислоты. Продукция слизи требует интенсивного кровоснабжения и контролируется простагландинами Е₂ и I₂, угнетающими секрецию соляной кислоты. Кроме того, интенсивное кровоснабжение обеспечивает удаление соляной кислоты, проникающей через слизь. Другим защитным фактором служит продукция гидрокарбонатов поверхностными клетками слизистой оболочки желудка.

Увеличение секреции соляной кислоты, а также дисбаланс между секрецией и защитными свойствами слизистой оболочки приводит к развитию желудочно-пищеводного рефлюкса или язвенной болезни желудка. Защитные свойства слизистой оболочки снижает инфицирование бактерией Helicobacter pylori. Эта бактерия фиксиру-

ется молекулами адгезии к клеткам эпителия желудка. В двенадцатиперстной кишке Н. pylori закрепляется после метаплазии эпителия. Кислотоустойчивость бактерии обеспечивается способностью продуцировать мочевину, которая нейтрализует соляную кислоту вокруг бактерии. Однако образующийся при этом гидрохлорид аммония повреждает эпителий желудка. Для устранения инфицированности Н. pylori применяют антибактериальные средства.

Для профилактики и лечения гиперацидных состояний применяют антацидные и антисекреторные средства.

Антацидные средства

•  Всасывающиеся антацидные средства - магния оксид, магния карбонат, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат.

•  Невсасывающиеся антацидные средства - алгелдрат, алмагель*, маалокс^*, магния трисиликат.

•  Адсорбирующие антациды - висмута субнитрат, викалин*, викаир*.

Антациды нейтрализуют соляную кислоту, оказывают кратковременный эффект (30-60 мин), применяют для купирования боли и изжоги в период обострения язвенной болезни. При систематическом лечении язвенной болезни антациды принимают в дозе 0,5-1,0 г через 1 и 3 ч после еды и на ночь, растворив в 1/2 стакана воды.

Магния оксид (магния окись, жженая магнезия) нейтрализует соляную кислоту желудочного сока без образования углекислого газа. Более эффективен по сравнению с натрия гидрокарбонатом. Попадая в кишечник, оказывает слабительный эффект, поэтому его применяют при гиперацидных состояниях, сопровождающихся запорами.

Алгелдрат (алюминия гидроокись) - антацидное, адсорбирующее и обволакивающее ЛС, нейтрализующее соляную кислоту без образования углекислого газа. Может вызывать запор.

Алмагель* - комбинация алюминия гидроокиси и магния окиси с добавлением D-сорбитола. Обладает антацидным, обволакивающим, абсорбирующим, слабительным и желчегонным действием. Гелевая форма создает условия для равномерного распределения препарата по слизистой оболочке желудка. Алмагель А^* - комбинация алмагеля^* с местным анестетиком анестезином. Применяют при гиперацидных состояниях, сопровождающихся болью, тошнотой и рвотой.

Алюминийсодержащие невсасывающиеся антациды образуют в тонком кишечнике нерастворимые соли фосфата алюминия, препятс-

твующего абсорбции фосфатов. Дефицит фосфатов сопровождается слабостью, недомоганием, угнетением синтеза витамина D₃. В тяжелых случаях развиваются остеопороз, поражения почек и головного мозга, поэтому длительность курса лечения не должна превышать 2 нед.

Маалокс^* - комбинация алюминия гидроокиси и магния гидроокиси, с добавлением сорбитола и маннита. Выпускают в форме таблеток и суспензии для приема внутрь. Кроме антацидного действия маалокс^*стимулирует синтез простагландина Е₂ и вследствие этого увеличивает выработку защитной слизи в желудке, предохраняя слизистую оболочку от действия соляной кислоты и пепсина.

М а г н и я т р и с и л и к а т - медленно действующее антацидное средство, оказывающее адсорбирующий и обволакивающий эффект. Магния трисиликат, взаимодействуя с соляной кислотой, образует коллоид, защищающий слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки от действия пепсина и соляной кислоты.

Натрия гидрокарбонат (пищевая сода) - наиболее быстродействующее всасывающееся антацидное средство. В процессе нейтрализации соляной кислотой в полости желудка образуется углекислый газ, который приводит к вторичному повышению желудочной секреции. При частых повторных приемах натрия гидрокарбонат может вызвать алкалоз. Показания: гиперацидные состояния, изжога, метаболический ацидоз. Противопоказания - алкалоз. К побочным эффектам относят снижение аппетита, отрыжку, рвоту.

Кальция карбонат (мел осажденный) - плохо всасывающееся антацидное средство средней эффективности. Быстро нейтрализует соляную кислоту с образованием углекислого газа и всасывающегося кальция хлорида. Оказывает выраженный антидиарейный эффект.

Антисекреторные средства

•  Блокаторы Н₂-рецепторов - циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин^*, роксатидин.

•  Блокаторы «протоновой помпы» (Н⁺-, К⁺-зависимая АТФаза) - омепразол , лансопразол , рабепразол, пантопразол .

•  М-холиноблокаторы:

- неселективные М-холиноблокаторы - атропин, платифиллин;

- селективные М₁-холиноблокаторы - пирензепин. Блокаторы Н₂-рецепторов - одна из наиболее эффективных и часто

применяемых групп противоязвенных средств. Они оказывают выра-

женное антисекреторное действие - снижают базальную (днем, в покое, вне приема пищи) секрецию соляной кислоты, уменьшают выделение кислоты в ночное время, тормозят выработку пепсина. Блокируют влия- ние гистамина, выделяемого энтерохромаффинными клетками.

Циметидин - блокатор Н₂-рецепторов 1-го поколения. Применяют при язве двенадцатиперстной кишки и язве желудка с повышенной кислотностью; в период обострения 3 раза в день и на ночь (продолжительность лечения 4-8 нед). Побочные эффекты: галакторея (у женщин), импотенция и гинекомастия (у мужчин), диарея, нарушения функции печени и почек. Циметидин - ингибитор микросомального окисления, угнетает активность цитохрома Р₄₅₀. Резкая отмена препарата приводит к синдрому «отмены» - рецидиву язвы.

Ранитидин - блокатор Н₂-рецепторов 2-го поколения. Как антисекреторное средство эффективнее циметидина, действует более продолжительно (10-12 ч), поэтому его принимают 2 раза в день. Практически не вызывает побочных эффектов (возможны головная боль, запор), не угнетает микросомальное окисление. Показания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе обусловленная приемом НПВС), опухоль секретирующих клеток желудка (синдром Золлингера-Эллисона), гиперацидные состояния. Противопоказания: гиперчувствительность, острая порфирия.

Фамотидин - блокатор Н₂-рецепторов 3-го поколения. При обострении язвенной болезни можно назначать 1 раз в день перед сном в дозе 40 мг. Препарат хорошо переносят, он реже вызывает побочные эффекты. Противопоказан при беременности, лактации, в детском возрасте.

Низатидин^* - блокатор Н₂-рецепторов 4-го поколения и роксатидин - Н₂-гистаминоблокатор 5-го поколения. Эти средства стимулируют выработку защитной слизи и нормализуют моторную функцию ЖКТ.

«Протоновый насос (помпа)» - Н^+-, К⁺-зависимая АТФаза, основной фермент, обеспечивающий секрецию соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Этот связанный с мембраной фермент обеспечивает обмен протонов на ионы калия. Активность протонового насоса в клетке через соответствующие рецепторы контролируется медиаторами - гистамином, гастрином, ацетилхолином (рис. 30-1). Блокада этого фермента приводит к эффективному угнетению синтеза соляной кислоты париетальными клетками. Используемые в настоящее время блокаторы протоновой

Рис. 30-1. Регуляция секреции соляной кислоты в желудке

помпы ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента de novo. Эта группа препаратов угнетает секрецию соляной кислоты наиболее эффективно.

Омепразол - производное бензимидазола, эффективно подавляющее секрецию соляной кислоты за счет необратимой блокады Н⁺-, К⁺-зависимой АТФазы обкладочных клеток желудка. Однократный прием препарата приводит к угнетению секреции более чем на 90% в течение 24 ч. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, активация цитохрома Р450, возможность развития атрофии слизистой оболочки желудка. Поскольку при ахлоргидрии на фоне назначения омепразола повышается секреция гастрина и может развиться гиперплазия энтерохромаффинных клеток желудка (у 10-20% больных), препарат назначают только при обострении язвенной болезни (не более 4-8 нед). Лансопразол, рабепразол и пантопразол обладают сходными с омепразолом свойствами. t_1/2 препаратов составляет 1,5-2 ч, однако для синтеза нового фермента необходимо как минимум 18 ч, что позволяет приме-

нять препараты один раз в сутки. Учитывая, что в возникновении язвы желудка существенное значение имеет инфицирование H. pylori, блокаторы Н⁺-, К⁺-зависимой АТФазы комбинируют с антибактериальными средствами (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).

М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на париетальные клетки слизистой оболочки желудка и энтеро- хромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных клеток. В связи с этим М-холиноблокаторы снижают секрецию соляной кислоты. Неселективные М-холиноблокаторы недостаточно эффективно угнетают секрецию обкладочных клеток. Кроме того, они вызывают сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомода- ции, тахикардию и поэтому в настоящее время при язвенной болезни их применяют редко.

Пирензепин (гастрозепин*) избирательно блокирует М₁-холинорецепторы энтерохромаффинных и G-клеток, расположенных в стенке желудка. Энтерохромаффинные клетки выделяют гис- тамин, а G-клетки секретируют гастрин, которые стимулируют соответствующие рецепторы париетальных клеток. Таким образом, блокада М₁-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток приводит к угнетению секреции соляной кислоты. Пирензепин плохо проникает через гистогематические барьеры и практически лишен побочных эффектов, типичных для холиноблокаторов (возможна сухость во рту).