1.6. Математическое моделирование фармакокинетических процессов

Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом определяются концентрацией ЛВ в органах или тканях, где оно оказывает свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют концентрации ЛВ в плазме крови, которые для большинства веществ коррелируют с их концентрациями в органах-мишенях.

В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (биотрансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически. Концентрацию ЛВ измеряют в плазме крови сразу и через определенные промежутки времени после его введения и на основании полученных данных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени - фармакокинетическую кривую (рис. 1-6).

Для количественной оценки влияния процессов всасывания, распределения, депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови используют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.

В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно как при приеме внутрь или других внесосудистых путях введения или мгновенно как при быстром внутривенном введении (рис. 1-7).

После поступления вещества в камеру в количестве D оно, распределяясь мгновенно и равномерно, занимает объем камеры, при этом концентрация вещества в камере обозначается как начальная кон- центрация - С₀. Объем распределения вещества в камере V_d (volume of distribution) равен D/C₀.

Рис. 1-6. Изменение концентрации лекарственного вещества во времени при внутривенном и внесосудистом введении

Рис. 1-7. Однокамерная фармакокинетическая модель: V_d (volume of distribution) - объем распределения вещества в камере; D - количество вещества, введенное в камеру; С₀ - начальная концентрация вещества в камере

В клинической практике применяют параметр, получивший название кажущийся объем распределения (apparent volume of distribution, V_d).

Кажущийся объем распределения - гипотети- ческий объем жидкости организма, в котором ЛВ распределено равномерно и находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови (C_p). Соответственно, кажущийся объем распределения можно выразить уравнением:

Vd = Q/Cp,

где Q - количество вещества в организме при его концентрации в плазме крови C_p .

Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгновенно и равномерно распределилось в организме, кажущийся объем распределения можно определить как:

Vd = D/C0,

где C₀ - начальная концентрация вещества в плазме крови, D - доза.

Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотношении распределяется вещество между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если величина V_d какого-либо вещества приблизительно равна 3 л (средний объем плазмы крови), это означает, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределе-

ния характерен для крупномолекулярных соединений, практически не проникающих в клетки крови и через эндотелий сосудов (веществ, которые не выходят за пределы сосудистого русла), например, V_d гепарина приблизительно равен 4 л.

Если V_d равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно содержится в плазме крови и интерстициальной жидкости, т.е. не проникает внутрь клеток. Предположительно это гидрофильное соединение, которое не проникает через клеточные мембраны. К таким ЛВ относятся аминогликозидные антибиотики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики практически не оказывают действие на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффективны в отношении внутриклеточных инфекций.

Некоторые ЛВ имеют объем распределения порядка 40 л (средний объем всех жидкостей организма). Это означает, что эти ЛВ присутствуют как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организ- ма, т.е. проникают через мембраны клеток. В основном так распределяются в организме липофильные неполярные соединения.

Если величина V_d вещества значительно превышает объем жидкостей организма, наиболее вероятно, что это вещество депонировалось в периферических тканях, и его концентрация в плазме крови чрезвычайно мала. Большие значения объема распределения (приблизитель- но 1600 л) характерны для трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина. Подобные ЛВ не могут быть эффективно удалены из организма с помощью гемодиализа.

После мгновенного и равномерного распределения вещества в объеме камеры и достижения концентрации C₀, его концентрация в камере постепенно снижается при участии двух процессов биотрансформации и экскреции, которые объединяются термином элиминация (см. рис. 1-7).

Скорость элиминации большинства ЛВ зависит от их концентрации в крови (чем ниже концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). При этом кривая изменения концентрации вещества во времени имеет экспоненциальный характер (рис. 1-8). Такая элиминация соответствует кинетике 1-го порядка, когда в единицу времени элиминируетсяопределенная часть вещества.

Основными параметрами, характеризующими процесс элиминации, являются константа скорости элиминации (k_e1, k_e) ипериод полуэлиминации (t_1/2).

Рис. 1-8. Элиминация вещества, соответствующая кинетике первого порядка. k_el(k_e) - констнта скорости элиминации 1-го порядка; t_1/2- период полуэлиминации

Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размерность мин^-1, ч^-1). Например, если k_el вещества, введенного внутривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч^-1, через 1 ч его количество в крови будет составлять 90 мг, через 2 ч - 81 мг и т. д.

Элиминация отдельных ЛВ (например, этанола, фенитоина) соответствует кинетике нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества в плазме крови и является постоянной величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Это связано с тем, что при терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение метаболизирующих их ферментов. Поэтому увеличение концентрации веществ в крови не приводит к повышению скорости их элиминации.

Период полуэлиминации (t_1/2) - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1-9). Для большинства ЛВ (если их элиминация подчиняется кинетике 1 -го поряд- ка) - величина постоянная в определенных пределах и не зависящая от дозы. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода - 75%, а за 3,3 периода - 90%. Этот параметр используют для подбора интервалов

между введениями ЛВ, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови.

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следующим соотношением:

t_1/2 = ln 2 / kel = 0,693 / kel

Если сразу после внутривенного введения ЛВ производить измерения его концентрации в

Рис. 1-9. Определение периода полуэлиминации. t,,₂ - период полуэлиминации

плазме крови через короткие интервалы времени, можно получить двухфазный характер изменения концентрации вещества в крови (см. рис. 1-11).

Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной фармакокинетической модели (рис. 1-10). В этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет плохо кровоснабжаемые ткани (кожу, жировую и мышечную ткани). Вещество вводят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из периферической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется параметром, который называется периодом полураспределения - t_1/2α, а характеристикой β-фазы служит собственно период полуэлиминации, обозначаемый как (см. рис. 1-11). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэлиминации, так как вещество распределяется из центральной камеры в периферическую быстрее, чем элиминируется.

Рис. 1-10. Двухкамерная фармакокинетическая модель. ЛВ - лекарственное вещество

Клиренс - фармакокинетический параметр, характеризующий скорость освобождения организма от лекарственного вещества.

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренсы. Метаболический клиренс (Cl_met) и экскреторный клиренс (C_excr) в сумме составляют системный (общий) клиренс (Cl_t, total clearance):

Рис. 1-11. Характер элиминации вещества в двухкамерной модели

Системный клиренс численно равен объему распределения, освобождаемому от вещества в единицу времени (размерность - объем в единицу времени, например мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например мл/кг/мин):

Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости (в крови плазме крови и др.):

где С - концентрация вещества.

В зависимости от путей элиминации ЛВ различают почечный клиренс (Cl_ren), печеночный клиренс (Cl_hep), а также клиренс, осуществляемый другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный метаболизм). Наиболее важными состав- ляющими системного клиренса являются почечный и печеночный клиренсы.

Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, освобождаемому от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности процессов клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества в плазме крови:

где C_u - концентрация вещества в моче, C_p - концентрация вещества в плазме крови и V_u - скорость мочеотделения.

Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного ЛВ с желчью. Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

Оптимизация дозирования лекарственных веществ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационарная концентрация (C_ss steady-state concentration). Стационарная концентрация устанавливается при достижении равновесия между процессом поступления вещества в системный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации ЛВ - внутривенное капельное введение (рис. 1-12). При внутривенном капельном введении ЛВ величина C_ss зависит от скорости введения, которую можно определить по формуле:

D/T = CltCss,

где D - доза, Cl_t - общий клиренс, T - время введения, C_ss - стационарная концентрация

Рис. 1-12. Достижение стационарной концентрации вещества при внутривенном капельном введении: C_ss - стационарная концентрация вещества в крови; Cl_t - системный клиренс; D/T - скорость введения вещества

ЛВ необходимо вводить с такой скоростью, чтобы поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Существует диапа- зон терапевтических концентраций (рис. 1-13). Нижняя граница этого диапазона - минимальная эффективная концентрация

Рис. 1-13. Диапазон стационарных терапевтических концентраций вещества в крови: C_ss^min - минимальная эффективная концентрация; C_ss^max - максимальная безопасная концентрация; C_ss - средняя терапевтическая концентрация

(C_ss^mm), ниже которой вещество не оказывает необходимого действия, верхняя граница - максимальная безопасная концентрация (C_ss^max), выше которой находится область токсических концентраций. Обычно поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю терапевтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций ЛВ приведены в справочной литературе.

Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через один t_1/2 достигается 50%, через 2 t_1/2 - 75% и через 3,3 t_1/2 - 90% от стационарного уровня вещества в крови. Поэтому при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, особенно если вещество имеет достаточно большой t_1/2, сначала вводят большую нагрузочную дозу пре- парата (для достижения стационарной терапевтической концентрации), а затем вещество вводят инфузионно с определенной скоростью для поддержания стационарной концентрации. Однако чаще вещества назначают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причем эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, которая обеспечивает быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы; при этом допускаются лишь небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня (рис. 1-14). Нагрузочную и поддерживающую дозы ЛВ для каждого конкретного больного можно

Рис. 1-14. Изменение концентрации лекарственного вещества в плазме крови при многократном введении (через равные промежутки времени вводятся поддерживающие дозы вещества): τ - интервал времени между введением поддерживающих доз

рассчитать по формулам, в которых использованы фармакокинетические параметры, представленные в этом разделе: объем распределения, t_1/2 и др.

Кроме того, при введении веществ внутрь учитывают их биодоступность (часть введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока). Биодоступность веществ при введении внутрь зависит от многих факторов (см. стр. 49) и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внутривенно и измеряют его концентрации в крови через определенные промежутки времени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концентрации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрации в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1-15). Затем измеряют площади под кривыми «концент- рация-время» (AUC, Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:

где F - биодоступность (Fraction); AUC - площадь под кривой концентрация - время; в/в - внутривенное введение.

Рис. 1-15. Определение биодоступности лекарственного вещества при введении внутрь. AUC (Area Under the Curve) - площадь под кривой концентрация-время