18.1. Класс I - блокаторы натриевых каналов

Прежнее название этой группы препаратов - мембраностабилизирующие средства. В настоящее время блокаторы натриевых каналов принято разделять на 3 подкласса: IA, IB и IC Между ними существует ряд различий в механизме действия, применении и влиянии на параметры сердца.

Класс1А

К этому классу противоаритмических препаратов относят хинидин и хинидиноподобные средства (прокаинамид и дизопирамид).

Эти ЛВ блокируют натриевые и калиевые каналы и тем самым пролонгируют фазы 0, 3 и 4 потенциала действия (рис. 18-6). Это приводит к снижению автоматизма, проводимости и увеличению ЭРП. Хинидиноподобные средства действуют на все отделы сердца, поэтому они эффективны как при желудочковых, так и при суправентрикулярных экстрасистолиях и тахиаритмиях.

Общие побочные эффекты этой группы препаратов:

•  снижение сократимости миокарда;

•  снижение атриовентрикулярной проводимости;

•  снижение АД;

•  ваголитическое и проаритмическое (аритмогенное) действие. Последнее обусловлено несколькими причинами.

•  Пролонгирование потенциала действия повышает риск появления ранней последеполяризации, которая в свою очередь приводит к возникновению аритмии torsades de pointes (русские названия: «пируэт» «скручивание пиков», «пробежка», «танец на пуантах», «веретено»).

Рис. 18-6. Влияние хинидина на потенциал действия волокна Пуркинье

•  Ваголитическое действие хинидиноподобных средств повышает уровень автоматизма синусового узла, тем самым облегчая проведение импульсов через атриовентрикулярное соединение и усиливая аритмию желудочков.

•  Угнетение проводимости при reentry-аритмиях может привести к циркуляции возбуждения по более коротким траекториям, что в свою очередь способствует учащению повторного входа и усилению аритмии.

Хинидин (Хинипэк*, Кинидин Дурулес*) - алкалоид коры хинного дерева (правовращающий изомер хинина). В медицинской практике препарат используют в виде хинидина сульфата. Он хорошо всасывается из ЖКТ, что обусловливает его применение внутрь. Биодоступность в среднем составляет 70-80%. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2-3 ч, а связывание с белками плазмы происходит на 60-80%. Метаболизируется хинидин в печени, выводится почками (около 20% в неизмененном виде); период полуэлиминации составляет 6-7 ч. Почечная экскреция препарата увеличивается при изменении реакции мочи в кислую сторону.

Хинидин:

•  снижает автоматизм, проводимость и увеличивает ЭРП кардиомиоцитов желудочков;

•  подавляет автоматизм водителей ритма (в большей степени атриовентрикулярного и в меньшей - синусового узла);

•  умеренно снижает скорость проведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу и сократимость миокарда (в терапевтических дозах);

•  оказывает ваголитическое (антихолинергическое) действие, угнетая передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, и таким образом вызывая повышение уровня автоматизма синоатриального узла и умеренную тахикардию;

•  расширяет периферические сосуды (блокирует α-адренорецепторы), тем самым вызывая умеренное снижение АД.

Хинидин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях сердечного ритма. Его назначают при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии.

Побочные эффекты хинидина:

•  снижение сократимости миокарда, артериальная гипотензия, атриовентрикулярный блок;

•  тошнота, рвота, диарея;

•  головокружение, звон в ушах, нарушения слуха, зрения;

•  тромбоцитопения.

В 5% случаев хинидин оказывает аритмогенное действие, приводя к возникновению желудочковых нарушений ритма типа «пируэт».

Прокаинамид (новокаинамид*) воздействует на электрофизиологические механизмы работы сердца аналогично хинидину. В отличие от последнего он меньше снижает сократимость миокарда, обладает менее выраженными антихолинергическими свойствами и не блокирует α-адренорецепторы, однако обладает умеренным ганглиоблокирующим действием. Так же, как хинидин, прокаинамид применяют при желудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии.

Препарат назначают не только внутрь, но и внутривенно (при необходимости быстрого достижения эффекта). При применении внутрь прокаинамид всасывается быстрее, чем хинидин. Биодоступность составляет 75-95%. Препарат незначительно связывается с белками плазмы крови (15-20%). Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - N-ацетилпрокаинамида. По скорости метаболизма среди пациентов выделяют медленных и быстрых «ацетиляторов», существенно различающихся по продолжительности действия препарата. Прокаинамид выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Активный метаболит экскретируется медленнее, чем сам препарат, и при нарушении функции почек может кумулировать в организме.

Побочные эффекты:

•  снижение АД (вследствие ганглиоблокирующего действия), нарушение проводимости;

•  тошнота, рвота, диарея;

•  судороги;

•  аллергические реакции в виде лихорадки, болей в суставах и мышцах, кожной сыпи, реже в виде агранулоцитоза или синдрома, подобного системной красной волчанке;

•  нервно-психические расстройства (редко).

Дизопирамид (ритмодан*, ритмилен*) - аналог хинидина, обладает выраженными антиаритмическими свойствами. Показания к применению те же. Препарат снижает сократимость миокарда, а так же обладает сильным М-холиноблокирующим действием. Хорошая всасываемость из кишечника (биодоступность 80%) позволяет применять препарат внутрь. Вещество связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в печени. Выводится в основном почками (период полуэлиминации 6-8 ч).

Побочные эффекты:

•  значительное снижение сократимости миокарда, атриовентрикулярный блок, аритмогенное действие;

•  сухость во рту, паралич аккомодации, обстипация (запор), задержка мочеиспускания (в связи с выраженной М-холиноблокирующей активностью).

Класс IB

Препараты этого класса имеют ряд существенных отличий.

•  Это селективные блокаторы натриевых каналов, пролонгирующие только фазы 0 и 4. Они угнетают проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и сократительных кардиомиоцитов. Препараты класса IB блокируют натриевые каналы в инактивированном

состоянии и имеют скорость ассоциации/диссоциации менее 1 сек, что не превышает продолжительности нормального потенциала действия. Таким образом, не урежая сердечного ритма, они препятствуют генерации и проведению внеочередных импульсов.

•  Препараты класса IB не блокируют калиевые каналы и не пролонгируют реполяризацию. Напротив, при их применении отмечено некоторое укорочение фазы 3 и ЭРП.

•  Препараты класса IB не изменяют ток кальция (ни прямо, ни опосредованно). Поэтому они воздействуют только на желудочки, не влияя на водители ритма, и не снижают сократимость миокарда. Это обусловливает применение данных препаратов только при желудочковых экстрасистолиях.

Лидокаин (ксикаин*, ксилокаин*), блокируя натриевые каналы клеточных мембран, обладает местноанестезирующим и противо- аритмическим действием. Он уменьшает проводимость и автоматизм волокон Пуркинье и рабочих кардиомиоцитов, подавляя эктопические очаги в желудочках. Его считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, возникающих после инфаркта миокарда. Это обусловлено тем, что, оказывая противоаритмическое действие, лидокаин не влияет на сократимость, которая в этом случае обычно снижена.

Препарат вводят внутривенно капельно, так как при пероральном применении он обладает низкой биодоступностью. На 50-80% лидо- каин связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в основном в печени. Период полураспада мал - около 2 ч. При патологии печени скорость метаболизма лидокаина снижается.

Препарат легко переносится, но возможны побочные эффекты:

•  нарушения со стороны ЦНС (сонливость, спутанность сознания, судорожные реакции);

•  артериальная гипотензия, снижение атриовентрикулярной проводимости.

Мексилетин - структурный аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь (биодоступность 90-100%). Действует длительно (период полуэлиминации 12-16 ч). Возможно и внутривенное введение препарата. Применяют при желудочковых аритмиях.

Побочные эффекты:

•  брадикардия, артериальная гипотензия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, аритмии;

•  тошнота, рвота;

•  неврологические нарушения.

Фенитоин (дифенин *) первоначально применяли в качестве противоэпилептического средства. Позже у него было обнаружено антиаритмическое действие. Фенитоин считают препаратом выбора при желудочковых аритмиях, вызванных сердечными гликозидами. Это связано с тем, что оказывая антиаритмическое действие, он не уменьшает положительный инотропный эффект данных кардиотонических средств.

Фенитоин медленно всасывается из ЖКТ, в крови связывается с белками плазмы на 80-96%. Метаболизируется в печени, метаболиты выводятся в основном почками. В связи с замедленной экскрецией из организма (период полуэлиминации составляет 24-30 ч) возможна кумуляция препарата.

Из побочных эффектов отмечают атаксию, нистагм, диплопию, гиперпластический гингивит (гиперплазию десен).

Класс IС

Как и препараты класса IA, эти вещества действуют и на желудочки и на водители ритма. Однако применяют их только при вентрикулярных аритмиях, угрожающих жизни и резистентных (устойчивых) к другим противоаритмическим средствам. Такая специфическая ниша препаратов класса IC обусловлена их выраженной проаритмической активностью. Кроме того отдельные представители этой группы могут сильно угнетать сократимость и атриовентрикулярную проводимость.

П р о п а ф е н о н - типичный представитель этого класса веществ. Блокирует натриевые и в некоторой степени кальциевые каналы, а также обладает небольшой β-адреноблокирующей активностью. Препарат применяют при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь и внутривенно. При пероральном применении хорошо всасывается из кишечника, однако интенсивно метаболизируется при первом прохождении через печень (биодоступность варьирует от 4 до 40%).

По метаболизму пропафенона в зависимомти от генетических особенностей выделяют 2 группы пациентов:

•  быстро метаболизирующих препарат (более 90%);

•  медленно метаболизирующих препарат (около 10%).

В результате образуются 2 фармакологически активных вещества. Побочные эффекты:

•  тошнота, рвота, запор, сухость во рту;

•  нарушение сна;

•  брадикардия;

•  бронхоспазм;

•  выраженное аритмогенное действие.

Флекаинид* выраженно угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, незначительно снижает уровень автоматизма синусного узла, практически не увеличивает ЭРП в желудочках и мало влияет на сократимость миокарда. Препарат применяют в виде флекаинида ацетата при вентрикулярных аритмиях в случае неэффективности других антиаритмических средств. Вводят внутрь, иногда внутривенно. При применении внутрь максимальную концентрацию в плазме отмечают через 3-4 ч после приема. Флекаинид практически не изменяется при первом прохождении через печень. 75-85% препарата связываются с белками плазмы.

Побочные эффекты:

•  проаритмическое действе (отмечают в 5-15% случаев);

•  тошнота, головная боль, головокружение;

•  нарушение зрения.

Морацизин (этмозин*) - производное фенотиазина, препарат смешанного типа действия, обладает свойствами блокаторов натриевых каналов всех трех классов: IC, IB, IA. Он угнетает проводимость в атри- овентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, мало влияет на автоматизм синусового узла и сократимость миокарда. Морацизин эффективен при желудочковых и наджелудочковых нарушениях ритма. Однако из-за выраженного аритмогенного действия его применяют только при вентрикулярных аритмиях, рефрактерных к другим ЛС. Вводят внутрь (биодоступность составляет около 40%) и внутривенно. На 95% связывается с белками плазмы, период полуэлиминации - 2 ч.

Побочные эффекты:

•  проаритмическое действие;

•  головная боль;

•  повышенная утомляемость и слабость;

•  диарея и др.

Этацизин * близок по химическому строению к морацизину. Он блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы. Применяют аналогично морацизину, назначают внутрь и внутривенно. Побочные эффекты более выражены и проявляются чаще (в особенности при внутривенном введении).