8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой группы называют также миорелаксантами периферического действия, в отличие от веществ, которые расслабляют скелетные мышцы, действуя на ЦНС (миорелаксанты центрального действия, см. бензодиазепины).

В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) дей- ствия и миорелаксанты деполяризующего действия.

Миорелаксанты антидеполяризующего действия

Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, и препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает деполяризацию мембраны мышечных волокон - мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако при повышении концентрации ацетилхолина в

синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н-холинорецептором и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны - происходит восстановление нервномышечной передачи. Вещества, действующие подобным образом, называются миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.

Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурари н * - основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений вида Strychnos и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты на животных, смазывая им наконечники стрел. Кураре, попав в организм животного, вызывало паралич скелетных мышц, и животное теряло способность двигаться, но его мясо было пригодно к употреблению в пищу. Впоследствии было установлено, что по химической структуре тубокурарин^* - четвертичное аммониевое соединение и не всасывается из ЖКТ.

Вещества, близкие тубокурарину^* по действию, стали называть курареподобными средствами. Большинство курареподобных средств, так же как тубокурарин, относят к четвертичным аммониевым соединениям. В молекуле большинства веществ есть два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые и взаимодействуют с анионными структурами Н-холинорецепторов скелетных мышц, вызывая нервно-мышечный блок.

Антидеполяризующие миорелаксанты в основном относят к двум химическим группам:

•  бензилизохинолины (тубокурарин*, атракурий**, цисатракурий**; мивакурий);

•  аминостероиды (панкуроний**, пипекуроний, векуроний**, рокуроний **).

В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервномышечного блока выделяют препараты: длительного действия (30-60 мин и более) - тубокурарин*, панкуроний**, пипекуроний (действует около 2 ч); средней продолжительности действия (20- 40 мин) - атракурий**, векуроний**, рокуроний**; короткого действия (10-15 мин) - мивакурий. Антидеполяризующие миорелаксанты действуют медленнее, чем деполяризующие; исключение составляет рокуроний^**, который вызывает наиболее быстрый миопаралитический эффект (через 60-90 сек).

Продолжительность действия курареподобных средств в основном определяется характером их элиминации. Наиболее продолжительно действуют вещества, которые главным образом выделяются почками (пипекуроний). Вещества средней продолжительности действия в большей степени выделяются с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов (векуроний^**, рокуроний^**), или подвергаются спонтанному неферментативному гидролизу (элиминация Хоффмана) в плазме крови (атракурий^**). Короткое действие мивакурия связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы крови (псевдохолинэстераза). В связи с особым характером элиминации продолжительность действия атракурия не зависит от функционального состояния печени и почек (препарат может быть использован у больных с почечной и печеночной недостаточностью).

Курареподобные средства используются для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица, гортани, шеи, затем мышцы конечностей,

туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы - наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.

Побочные эффекты большинства курареподобных средств из группы бензилизохинолинов (тубокурарин^*, атракурий^**, мивакурий) связаны главным образом с их способностью высвобождать гистамин. Это может быть причиной гипотензии, бронхоспазма, покраснения кожи, а также других анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению гистамина способствует тубокурарин*. Способность высвобождать гистамин практически отсутствует у цисатракурия и препаратов из группы аминостероидов, но некоторые из них (панку- роний**, рокуроний**) оказывают умеренное М-холиноблокирующее действие и поэтому могут вызвать тахикардию.

Поскольку тубокурарин^* обладает выраженным гистаминогенным действием и, кроме того, в определенной степени блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев (вследствие чего при его применении возможно существенное снижение АД и существует опасность анафилактоидных реакций), в настоящее время его применяют редко.

Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего действия являются антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы, они предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким образом увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат из связи с Н-холинорецепторами, что приводит к восстановлению нервно-мышечной передачи. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмин) применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных релаксантов. Для предотвращения эффектов неостигмина, вызываемых стимуляцией М-холинорецепторов, за 10 мин до неостигмина вводят атропин.

Миорелаксанты деполяризующего действия

С у к с а м е т о н и я х л о р и д (листенон^*), с у к с а м е т о н и я й о д и д (дитилин*), суксаметония бромид.

По химической структуре суксаметоний представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина.

Суксаметоний взаимодействует с Н-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц и подобно ацетилхолину вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны. При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц - фасцикуляций. Однако в отличие от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и поэтому практически не разрушается в синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц (деполяризационный блок). Это приводит к нарушению нервномышечной передачи и расслаблению скелетных мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.

По этой причине антихолинэстеразные средства не устраняют действие суксаметония. Более того, подавляя активность ацетилхо- линэстеразы, антихолинэстеразные средства повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, что поддерживает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Кроме того, ингибируя холинэстеразу плазмы крови, они препятствуют разрушению суксаметония, вследствие чего также усиливают и удлиняют его действие.

Суксаметоний применяют при интубации трахеи, эндоскопических процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов, репозиция костных отломков), для устранения тонических судорог при столбняке.

После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое действие начинается через 30-60 сек, и продолжается до 10 мин. Такое кратковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови (образуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности этого фермента действие суксаметония может продолжаться до 2-6 ч. Миорелаксирующее действие препарата можно прекратить переливанием свежей цитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.

При частых повторных введениях суксаметония возможно развитие десенситизации Н-холинорецепторов концевой пластинки скелетных мышц, вследствие чего в ответ на введение препарата уже не возника- ет деполяризация мембраны и деполяризационный блок сменяется на антидеполяризационный. При таком характере нервно-мышечного блока антихолинэстеразные средства могут ослабить миопаралитическое действие суксаметония.

Побочные эффекты: послеоперационные мышечные боли (что объясняют микротравмами мышц во время их фасцикуляций), угнетение дыхания (апноэ), гиперкалиемия (выход ионов калия из скелетных мышц при стойкой деполяризации постсинаптической мембраны) и связанные с этим аритмии сердца, гипертензия (в связи со стимуляцией Н-холинорецепторов симпатических ганглиев при повторных введениях препарата), брадикардия и повышение секреции слюнных желез (М-холиномиметическое действие), повышение внутриглазного давления (тоническое сокращение под действием суксаметония экстраокулярных мышц затрудняет отток внутриглазной жидкости). Кроме того, возможны тяжелые осложнения: рабдомиолиз и миоглобинемия, а также злокачественная гипертермия, которая проявляется быстрым повышением температуры тела (до 41-42 градусов) и тоническим сокращением скелетных мышц, что связывают с повышенным выбросом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (для устранения этого эффекта вводят дантролен). Развитию злокачественной гипертермии при введении суксаметония способствует одновременное применение таких средств для наркоза, как галотан или изофлуран.

Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции печени, анемии, беременности, в грудном возрасте.

Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в таблице 8-2.

Таблица 8-2

Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия

Окончание таблицы 8-2