20.1.1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров

К антигипертензивным средствам центрального действия относят метилдопу,клонидин,гуанфацин,моксонидин. Принципиальный механизм их действия сходен. Они снижают тонус вазомоторных центров за счет активации ядра солитарного тракта

(рис. 20-1).

Вазомоторный (сосудодвигательный) центр представляет сложное образование, находящееся в ростральных и вентро-латеральных отделах продолговатого мозга. Он состоит из нескольких функциональных зон, среди которых следует отметить: вазоконстрикторную (С-1), кардиоакселерирующую и сенсорную. Сенсорная зона представлена ядром солитарного тракта, собирающим афферентную импульсацию от волокон блуждающего и языкоглоточного нервов. На телах нейронов ядра солитарного тракта обнаружены имидазолиновые I₁-рецепторы [их эндогенный лиганд - агмантин (декарбоксилированный аргинин)] и α₂-адренорецепторы. При стимуляции I₁-рецепторов и α₂-адренорецепторов ядро солитарного тракта возбуждается и стимулирует тормозные интернейроны, подавляющие активность вазоконстрикторной и кардиоакселерирующей зон вазомоторного центра (они осуществляют симпатическую иннервацию сердца и сосудов). Таким образом стимуляция ядра солитарного тракта приводит к подавлению тонуса симпатической иннервации сосудов и сердца.

Активация ядра солитарного тракта происходит с помощью различных механизмов (рис. 20-1). Метилдопа в организме превращается в а-метилнорадреналин и стимулирует а₂-адренорецепторы; клофелин^* и гуанфацин прямо стимулируют как а₂-адренорецепторы; так и имидазолиновые I₁-рецепторы, а моксонидин избирательно стиму- лирует имидазолиновые I₁-рецепторы ядра солитарного тракта. Это приводит к угнетению вазомоторных центров, снижению импульсации адренергических волокон, иннервирующих кровеносные сосуды

и сердце. Уменьшение тонуса сосудов приводит к снижению ОПСС, а уменьшение работы сердца приводит к снижению сердечного выброса. Кроме того, уменьшение импульсации симпатических волокон приводит к снижению секреции ренина.

Рис. 20.1. Механизмы действия средств, снижающих тонус вазомоторных центров

Клонидин (клофелин*, гемитон) * при приеме внутрь хорошо всасывается, выраженный гипотензивный эффект развивается в течение 2-4 ч, и сохраняется около 5 ч. Общая продолжительность действия составляет 6-12 ч. Легко проникает через ГЭБ. Выводится почками в неизмененном виде, t_1/2 составляет 12 ч. Клонидин применяют как для систематического лечения артериальной гипертензии, так и для купирования гипертензивных кризов. Для систематического лечения артериальной гипертензии препарат назначают в таблетках внутрь 2 раза в сутки. Кроме того, применяют трансдермальную терапевтическую систему (полимерный пластырь с дозировкой на 7 дней, наклеивают один раз в неделю). Для купирования гипертензивного криза клонидин назначают в таблетках под язык. Кроме того, возможно применение 0,01% раствора клонидина в вену, под кожу или в мышцу. Однако при внутривенном введении клонидин может вызвать кратковременное повышение давления (за счет стимуляции α₂-адренорецепторов кровеносных сосудов). Из побочных эффектов при систематическом применении клонидина отмечают сухость во рту, седативный эффект, депрессию, сонливость, головокружение,

задержку натрия, жидкости, появление отеков, запоры. Клонидин потенцирует действие снотворных средств наркотического типа и этилового спирта (это может быть использовано в криминальных целях). При резком прекращении приема клонидина возникает синдром отмены, который выражается в развитии гипертензивного криза. Поэтому отмену препарата производят с постепенным снижением дозы в течение 7-10 дн. Из других свойств препарата следует отметить способность клонидина снижать внутриглазное давление за счет уменьшения секреции внутриглазной жидкости (применяют в виде глазных капель при открытоугольной глаукоме), а также болеутоляющие свойства (применяют в качестве неопиоидного анальгетика центрального действия).

Гуанфацин (эстулик*) действует подобно клонидину, но более продолжительно (длительность гипотензивного эффекта - 24 ч). Назначают 1 раз в сутки. Побочные эффекты аналогичны таковым для клонидина. Седативный эффект, вероятность развития синдрома отмены при приеме гуанфацина менее выражены, чем у клонидина.

Метилдопу применяют внутрь, биодоступность составляет не более 50%. После прохождения через ГЭБ превращается в а-метилдофамин, а затем в а-метилнорадреналин, стимулирующий а₂-адренорецепторы нейронов ядра солитарного тракта. Это приводит снижению тонуса сосудодвигательного центра и уменьшению ОПСС и сердечного выброса, в связи с чем снижается АД. Антигипертензивный эффект наступает через 3-5 ч и продолжается в течение суток. В качестве побочных эффектов отмечают седативное действие, сонливость, сухость во рту, ортостатическую гипотензию, задержку натрия и жид- кости в организме, отеки, запоры, возможны нарушение функции печени, паркинсонизм, лейкопения, гемолитическая анемия, нарушения половых функций и др. Наряду с клонидином и гуанфацином, метилдопу относят к I поколению гипотензивных препаратов центрального действия. Присущие им побочные эффекты, трудности в дозировании и развитие синдрома отмены ограничивают их применение.

Моксонидин (цинт*, физиотенз*) - производное имидазолина. При приеме внутрь быстро всасывается из кишечника, биодоступность составляет 88%. Максимальную концентрацию в плазме крови регистрируют через 1 ч после приема, интервал между достижением максимальной концентрации в плазме и выраженным снижением АД составляет 2-4 ч. В ходе метаболических преобразований образуются 2 активных метаболита с низкой специфической активностью. 60% введенной дозы выводятся почками в неизмененном виде. Продолжительность действия моксонидина более 12 ч. Моксонидин применяют для систематического лечения артериальной гипертензии, при этом суточную дозу (0,4 мг) делят на 2 приема. Из побочных эффектов отмечают седативное действие, слабость, утомляемость, сухость во рту, ангионевротический отек, синдром отмены. Однако эти эффекты выражены в значительно меньшей степени, чем при применении клонидина или гуанфацина. Это обусловлено большей избирательностью моксонидина к имидазолиновым I₁-рецепторам и относительно меньшим сродством к центральным а₂-адренорецепторам.