15.1. Антипсихотические средства

Антипсихотические средства (нейролептики) - ЛС, обладающие антипсихотическими свойствами, т.е. способностью устранять продуктивную и негативную симптоматику психозов, в виде расстройства мышления (бред), восприятия (слухо-

вые, зрительные, обонятельные галлюцинации), двигательной активности (психомоторное возбуждение).

Психоз - признак ряда заболеваний головного мозга с наиболее тяжелым течением у больных шизофренией.

Шизофрения (от греческого «расщепление души»: шизо - расщепляю, френ - душа) - хроническое заболевание, с психотическими симптомами и характерными признаками: потерей связи с реальностью, галлюцинациями, бредом, нарушениями мышления и жизнедеятельности человека в профессиональной и социальной сферах (регистрируют примерно у 1% населения), выделяют симптомы:

•  «позитивные» (дополнительно к норме) или «психотическую сферу» - бред, галлюцинации, причудливое поведение;

•  «негативные» (дефицитарные по отношению к норме) - снижение мотивации, эмоциональная индифферентность, бедность речи, ангедония (снижение способности испытывать удовольствие), асоциальность;

•  третья сфера - нарушения мышления (снижение памяти, способности логически мыслить, решать проблемы).

Существуют различные теории возникновения психозов и сопутствующих им заболеваний, повидимому, генетические нарушения играют ключевую роль в этиологии шизофрении, однако тип наследования заболевания не относится к разряду моногенных («менделевских»), а к комбинированной патологии многих генов, зависящей и от окружающей среды.

Патогенез шизофрении связан с нарушениями развития отдельных областей головного мозга, вызванных неправильной миграцией нейронов у плода, в результате возникают нарушения цитоархитектоники коры головного мозга, а происходящие при этом в головном мозге процессы иллюстрирует так называемая «биохимическая», «дофаминовая» теория.

Согласно этой теории, гиперактивность мезолимбической части дофаминергической систмы головного мозга приводит к перевозбуждению D₂-рецепторов этой области, вызывая «позитивные» симптомы, при этом активность мезокортикальной дофаминергической системы снижена, что приводит к гипостимуляции соответствующих D₁-рецепторов и развитию «негативных» симптомов (в последнее время активно изучаются роль центральных серотонинергических структур в развитии психотических реакций и реципрокные отношения этих структур с дофаминергической системой головного мозга).

Основной эффект нейролептиков - антипсихотическое действие, связывают с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов мезолимбической системы, этим действием определяется их способность устранять позитивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации). Некоторые нейролептики - антагонисты 5-НТ₂-рецепторов. Блокада данных рецепторов уменьшает выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией. Седативное действие связывают с блокадой центральных гистаминовых Н₁-рецепторов и а-адренорецепторов.

Побочные эффекты, вызываемые нейролептиками: определяются блокадой дофаминергической системы головного мозга, в их число входят экстрапирамидные нарушения в виде лекарственного паркинсонизма, острой (лицо и шея) и поздней дискинезии мышц.

По способности вызывать лекарственный паркинсонизмнейролептики делятся на «типичные», блокирующие дофаминовые рецепторы, и, как следствие, его вызывающие и «атипичные», препараты второго поколения, их механизм действия в меньшей степени связан с блокадой дофаминовых рецепторов, лекарственный паркинсонизм для них не характерен.

Типичные нейролептики практически не влияют на негативную симптоматику психоза и когнитивные нарушения, способствуют развитию экстрапирамидных расстройств за счет блокады D₂-рецепторов нигростриатной системы, эта группа препаратов устраняет в основном позитивные симптомы психоза за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов в мезолимбической области головного мозга.

•  Блокируя D₂-рецепторы тубероинфундибулярной системы, эти препараты вызывают в гипоталамусе и гипофизе гормональные сдвиги, увеличивая секрецию пролактина (вызывая галакторею у женщин и гинекомастию у мужчин), снижая секрецию гормона роста и другие гормональные нарушения.

•  Противорвотное (антиэметическое) действие типичных антипсихотических средств обусловлено, в основном, блокадой D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

•  При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.

•  Понижают температуру тела, угнетая центр терморегуляции, увеличивая теплоотдачу за счет расширения кровеносных сосудов кожи и других механизмов.

•  Потенцируют действие средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков, что используется для нейролептаналгезии.

•  Периферические нарушения, обусловлены влиянием на вегетативную иннервацию воздействиями, обусловленными м-холиноблокирующим («атропиноподобным») и адреноблокирующим влиянием, в виде гипотензии.

•  Блокада периферических гистаминовых рецепторов может сопровождаться угнетением моторики гладкой мускулатуры, снижением АД и антигистаминными эффектами.

Атипичные нейролептики эффективны в отношении продуктивной симптоматики психозов и активны в отношении негативной симптоматики и когнитивных расстройств, препараты этой группы не вызывают экстрапирамидных расстройств.

Механизм антипсихотического действия атипичных нейролептиков до конца не ясен, было предложено несколько гипотез, включая блокаду 5-НТ-рецепторов подтипа 5НТ₂А, реципрокное взаимодействие серотонинергических 5НТ₂А-рецепторов и дофаминергических D₂-рецепторов, что позволяет достигнуть оптимального сбалансирования воздействия на D₂-рецепторы атипичным нейролептиком, быструю, неустойчивую связь, с D₂-рецепторами и другие.

Типичные антипсихотические средства

Производные фенотиазина

Алифатические производные: хлорпромазин (аминазин*, ларгактил^*, плегомазин^**); левомепромазин (тизерцин^*, нозинан^**).

Пиперазиновые производные: перфеназин (этаперазин^*); трифлуоперазин (трифтазин, стелазин*); флуфеназин (фторфеназин^*, модитен^*); флуфеназиндеканоат^*(модитен-депо^*).

Пиперидиновые производные: т иоридазин (сонапакс*); пип о - т и а з и н (пипортил*).

Производные бутирофенона: галоперидол (галдол*, галофен*, транкодол^*); д р о п е р и д о л .

Производные тиоксантена: х л о р п р о т и к с е н (труксал^*).

Алифатические производные

Хлорпромазин - один из основных представителей нейролептиков группы фенотиазинов, препарат оказывает антипси- хотическое, выраженное седативное, анксиолитическое действие, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС.

Антипсихотическое действие препарата определяется его способностью устранять позитивную симптоматику психоза, и реализуется путем блокады постсинаптических Dj-рецепторов в мезолимбической системе.

Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга вследствие блокады α-адренорецепторов, проявляется в виде общего успокоения, устранения аффективных реакций, понижение двигательной активности при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении.

Способность хлорпромазина блокировать центральные гистаминергические и холинергические структуры усиливает седативное действие, в больших дозах вызывает снотворный эффект (поверх- ностный сон). Результат анксиолитического действия наблюдают в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

Центральное мышечнорасслабляющее действие обусловлено угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса. Препарат оказывает противорвотное действие, вызванное блокадой дофаминовых Dj-рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотного центра, этот эффект иногда используют для купирования тяжелой рвоты.

Гипотермическое действие связано с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способс-

твует развитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды, этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляции хлорпромазином); усилению гипотермического действия способствует вызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кожных покровов.

Увеличивает секрецию пролактина в передней доле гипофиза, что связано с блокадой дофаминовых D_2-рецепторов и устранением действия дофамина на продукцию этого гормона (дофамин гипоталами- ческий фактор, угнетающий высвобождение пролактина), повышение уровня пролактина в крови приводит к усилению лактации, снижению продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цикла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции.

Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых D_2-рецепторов в неостриатуме.

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД, ортостатической гипотензии, гипотензия может привести к рефлекторной тахикардии (в механизме гипотензивного эффекта играет роль угнетение препаратом активирующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды).

Для периферического м-холиноблокирующего эффекта характерно снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижение моторики ЖКТ (возможно развитие других атропиноподобных эффектов).

Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способностью блокировать гистаминовые Н₁-рецепторы (противоаллергическое действие).

При приеме per os препарат плохо всасывается из ЖКТ; связывается с белками плазмы крови примерно на 90%; метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, из них половина фармакологически активны; выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде, а также через ЖКТ; продолжительность терапевтического действия хлорпромазина составляет 6 ч, при длительном применении развивается привыкание.

Показания: шизофрения и другие психозы, психомоторное возбуж- дение, маниакальное состояние у больных маниакально-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, психозы с агрессивностью, состояния тревоги, страха, эмоционального напря-

жения, при подготовке к анестезии (премедикации), потенцировании наркоза; для купирования тяжелой рвоты, икоты.

Побочные эффекты: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), атропиноподобный эффект (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация), возможны аллергические реакции на коже и слизистых оболочках, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигментация кожи, контактный дерматит.

Наиболее частый и тяжелый побочный эффект - экстрапирамидные расстройства, они включают симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность), с постепенным нарастанием, эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов (глава «Противопаркинсонические средства»); к другим признакам таких расстройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спины), ее регистрируют после приема первых доз препарата, и акатизию (неусидчивость, двигательное беспокойство).

При длительном применении (в течение нескольких лет) возможна поздняя (тардивная) дискинезия (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи), отсроченная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению.

Опасное осложнение терапии - злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).

Противопоказания: коматозные состояния, депрессии, тяжелые заболевания печени и почек; нарушение функции кроветворных органов; микседема; беременность.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свойствам близок к хлорпромазину, но по способности потен- цировать эффекты наркотических веществ и анальгетиков, гипотер-

мическому, адреноблокирующему, противогистаминному действию превосходит хлорпромазин, по холиноблокирующей активности и противорвотному действию ему уступает, способен вызывать обезбо- ливающий эффект.

Пиперазиновые производные

Трифлуоперазин - один из наиболее активных антипсихотических средств с умеренным активирующим (энергизирующим) эффектом, такое разнополярное действие трифлуоперазина и других производных группы пиперазина на психические функции получило название «инцинзивного» («режущего»), препарат оказывает более выраженное действие на продуктивную симптоматику психозов, чем хлорпромазин.

Противорвотное действие препарата превосходит хлорпромазин в 20 раз, применяется как противорвотное средство при лучевой болезни.

В сравнении с хлорпромазином оказывает слабый адреноблокирующий эффект, менее выражено седативное, гипотензивное действие, в меньшей степени потенцирует действие снотворных средств, средств для наркоза, алкоголя, чаще вызывает экстрапирамидные расстройства.

Флуфеназин (фторфеназин) оказывает сильное антипсихотическое действие (в сочетании с активирующим эффектом), вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, в сравнении с хлопромазином меньше выражено седативное действие и влияние на АД.

Флуфеназин-деканоат* - препарат пролонгированного действия, его получают этерификацией флуфеназина остатком каприновой кислоты, что увеличивает относительную молекулярную массу препарата и придает высокую липофильность (после однократной внутримышечной инъекции масляного раствора препарат постепенно высвобождается и обеспечивает лечебный эффект в течение 1-2 нед и более).

Пиперидиновые производные

Для препаратов этой группы характерна умеренная антипсихотическая активность и слабо выраженная по сравнению с хлорпромазином способность вызывать экстрапирамидные расстройства и нейро- эндокринные побочные эффекты, обладают умеренным седативным эффектом и холиноблокирующей активностью. В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина пиперидиновые производные интересны для применения у пациентов пожилого возраста.

Представители данной группы препаратов - тиоридазин и пипотиазин.

Тиоридазин по сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, подавленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность; по сравнению с хлорпромазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства, двигательные нарушения при его применении наступают реже, чем при использова- нии других нейролептиков.

В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат показан для пациентов пожилого возраста.

При употреблении препарата в высоких дозах возможны кардиотоксический эффект и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые D₂-рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приводит к активирующему эффекту, в больших дозах приводит к блокаде постсинаптических D₂-рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний (антибредовый и антигаллюцинаторный эффект); длительность антипсихотического

эффекта составляет 3-4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулаторных условиях.

Производные бутирофенона

Производные бутирофенона обладают выраженной антипсихотической активностью, превосходящей активность фенотиазиновых производных в 50-100 раз, оказывают седативное и противорвотное действие, холиноблокирующими свойствами не обладают, в меньшей степени блокируют периферические α-адренорецепторы, практически не вызывают снижения АД, особенность фармакокинетики - хорошая всасываемость из ЖКТ.

Антагонисты по отношению к психостимуляторам, потенцируют действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальге- тиков, алкоголя и других препаратов, угнетающих ЦНС, вызывают выраженные экстрапирамидные нарушения.

Представители данной группы препаратов - г а л о п е р и д о л и дроперидол .

Галоперидол применяют по тем же показаниям, что и хлорпромазин, чаще используют в качестве активного антипсихотического препарата с седативным эффектом для купирования психомоторного возбуждения, эффективен у больных, резистентных к другим нейролептическим средствам, часто вызывает экстрапирамидные расстройства, поэтому противопоказанием для его применения считают заболевания ЦНС с экстрапирамидной симптоматикой.

Дроперидол оказывает сильное, но кратковременное антипсихотическое действие, его 0,25% раствор применяют для купирования острых приступов психомоторного возбуждения. В сочетании с наркотическим анальгетиком фентаниломдроперидол в составе комбинированного препарата таламонал* используют для нейролептаналгезии [см. раздел 14.1.1 «Опиоидные (наркотические) анальгетики»].

Производные тиоксантена

Хлорпротиксен по спектру фармакологических свойств близок к хлорпромазину (оказывает седативное действие, потенцирует действие наркозных, снотворных средств, наркотических анальгетиков, обладает значительной противорвотной активностью, адреноблокирующими и холиноблокирующими свойствами), но уступает хлорпромазину по выраженности антипсихотического действия, отличием хлорпротиксена от хлорпромазина считают наличие у хлорпротиксена слабой антидепрессивной активности.

Побочные действия у препарата аналогичны тем, что возникают при приеме хлорпромазина, однако менее выражены, в частности, препарат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Показания к применению: при психозах, включая алкогольный психоз, можно использовать как противорвотное средство, наличие седативного компонента у препарата считается показанием для назначения его в малых дозах при невротических расстройствах, нарушениях сна и кожном зуде.

Среди антипсихотических средств есть производные других химических соединений.

Производное дифенилбутилпиперидина пимозид по спектру действия близок к галоперидолу, при приеме внутрь оказывает про- должительное действие, при острых психозах не применяют, так как не оказывает седативного действия.

Производное индола дикарбин (карбидин*) - нейролептик с мягким антипсихотическим действием и антидепрессивной актив- ностью, применяют при лечении различных форм шизофрении с выраженным депрессивным компонентом, алкогольных психозов, обладает центральной адреноблокирующей активностью.

Атипичные антипсихотические средства

Данные препараты в отличие от «типичных» нейролептиков реже и в меньшей степени вызывают экстрапирамидные расстройства и нейроэндокринные нарушения, связанные с блокадой дофаминовых D₂-рецепторов, эффективны при терапии негативной симптоматики и ряда когнитивных нарушений.

Отсутствие у атипичных нейролептиков существенных экстрапирамидных расстройств обусловлено высокими значениями соотношения вызываемой ими блокады 5-НТ₂А-/D₂-рецепторов.

Известно, что центральные серотонинергические и дофаминергические структуры находятся в реципрокных отношениях, блокада 5-НТ₂А-рецепторов в нигростриатной и тубероинфундибулярной системах реципрокно повышает дофаминовую активность в этих структурах, что уменьшает выраженность побочных эффектов (экстрапирамидных расстройств, гиперпролактинемии и др.), свойственных типичным нейролептикам.

К «атипичным» нейролептикам относятся препараты различных химических групп.

Производные дибензодиазепина

Клозапин (азалептин^*, лепонекс^*), оланзапин (зипрекса^*).

Клозапин - высокоэффективное антипсихотическое средство с седативным эффектом, не вызывает заторможенность, редко (1% случаев) вызывает экстрапирамидные нарушения, препарат устраняет негативную симптоматику у больных шизофренией (интра-

вертность, бедность речи), преимущественно блокируя D₄-рецепторы (в сравнении с D₂-рецепторами) и 5-НТ₂А-рецепторы, а также м-холинорецепторы и α₁-адренорецепторы головного мозга.

Клозапин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, после чего быстро распределяется, легко проникает через ГЭБ; с белками плазмы крови связывается на 95%; в печени инактивируется до неактивных метаболитов; t_1/2 - примерно 12 ч.

Показания к применению препарата: шизофрения (все формы), маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза.

Побочный эффект: мышечная слабость, сонливость, гипотензия, в том числе ортостатическая, атропиноподобные эффекты (тахикардия, нарушение аккомодации, обстипация), повышение аппетита и массы тела, возможна гиперсаливация; наиболее серьезный побочный эффект - гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), поэ- тому лечение препаратом следует проводить под контролем состава периферической крови.

Оланзапин блокирует 5-НТ₂А-рецепторы, D₁-, D₂-, D₃-, D₄-рецепторы, α₁-адренорецепторы, М-холинорецепторы, гистаминовые Н₁-рецепторы.

В сравнении с галоперидолом оланзапин оказывает сходное по величине действие по устранению продуктивной симптоматики шизофрении, но более эффективен в лечении негативной симптоматики.

По сравнению с рисперидоном оланзапин более эффективен в устранении негативных симптомов шизофрении.

В дозе 17,5 мг/кг препарат вызывает минимальные экстрапирамидные нарушения, однако при увеличении дозы отмечается дозозависимое усиление этих побочных эффектов; в сравнении с клозапином в меньшей степени влияет на картину крови.

Производные бензизоксазола

Рисперидон (Рисполепт*) селективно блокирует центральные 5-НТ₂А-рецепторы, дофаминовые D₂-рецепторы, а-адренорецепторы, а также гистаминовые Н₁-рецепторы, особенность препарата определяется тем, что он практически не влияет на м-холинорецепто- ры, возможно, что в этой связи он чаще, чем другие атипичные нейролептики, вызывает экстрапирамидные расстройства.

В экспериментах на животных по коэффициенту блокирования серотонин/дофамин и по способности вызывать экстрапирамидные расстройства в малых дозах препарат относится к атипичным нейролептикам, в высоких - типичный нейролептик.

Препарат в процессе метаболизма образует активный метаболит 9-гидроксирисперидон, который отличается от исходного препарата большим t_1/2 (23 ч), что позволяет применять его 1 раз в сутки.

Эффективен в лечении резистентных форм шизофрении, в том числе резистентных к терапии галоперидолом.

Производные бензамида

Амисульприд - атипичный нейролептик, отличающийся от других антипсихотических препаратов тем, что он блокирует только D₂-рецепторы и D₃-рецепторы и не обладает сродством к каким-либо другим типам рецепторов, блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы.

В малых дозах препарат блокирует прежде всего пресинаптические рецепторы, что повышает выделение дофамина и облегчает дофами- нергическую передачу, в лобной коре это приводит к ослаблению негативной симптоматики, поскольку препарат не влияет на D₁-рецепторы. С другой стороны в лимбической системе препарат блокирует постсинаптические D₂- и D₃-рецепторы, что нейтрализует дофаминергическое влияние блокады пресинаптических рецепторов и уменьшает позитивные признаки психоза (рис. 15-1).

Рис. 15-1. Механизм действия амисульприда

Амисульприд как препарат выбора может применяться для купирования острых эпизодов шизофрении, а в низких дозах он один из лучших препаратов для лечения негативной симптоматики и средство с доказательно установленной лечебной эффективностью для коррекции нейрокогнитивных нарушений.

Новые нейролептики

Арипипразол. Доклинические и клинические исследования показали, что арипипразол может служить прототипом атипичных антипсихотиков нового поколения, со стабилизирующим эффектом дофаминергических систем.

Доклинические исследования классифицировали арипипразол как частичный агонист с сильным сродством к D₂-рецепторами, а его стабилизирующий эффект на дофаминовую систему объясняется одновременным воздействием на пресинаптические (ауторецептор) и постсинаптические D₂-рецепторы.

Последующее нейрохимическое изучение профиля рецепторного связывания арипипразола позволило расширить представление о фармакологическом действии препарата, включая частичное агонистическое влияние на 5-HT₁A- и 5-HT₂C-рецепторы и антагонизм к 5-HT₂A-рецепторам.

Краткосрочные рандомизированные контролируемые исследования арипипразола показали его эффективность и безопасность при лечении обострений у больных шизофренией и шизоаффективным психозом, препарат практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

При шизофрении отмечается расстройство глутаматергических функций. В настоящее время на клинических испытаниях нахо- дятся препараты d-серина и d-циклосерина - частичные агонисты аллостерического глицинового рецептора, входящего в структуру N-метил-d-аспартамового глутаминового рецептора. Применение полных агонистов способно запускать процесс токсического возбуждения и поэтому не рассматривается как перспективное направление поиска новых препаратов с влиянием на глутаматергические функции.

Блонансерин*. В РФ для клинических испытаний разрешен препарат блонансерин*, в случае успешных испытаний поступит новая оригинальная группа нейролептиков, не влияющая на дофаминергические структуры.

Бифепрунокс*. На стадии клинических испытаний находится препарат бифепрунокс^*, он классифицирован как частичный агонист D₂- и 5-НТ₁А-рецепторов и во многом сходен по фармакологическим свойствам с арипипразолом. В исследованиях на животных обнаружилась способность бифепрунокса^* редуцировать шизофрено- подобные и экстрапирамидные симптомы.