9.2.2. Симпатолитики

Резерпин.Гуанетидин.

Симпатолитики тормозят передачу возбуждения с окончаний пост- ганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы, уменьшая количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях. При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими нервными окончаниями. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды - уменьшается частота и сила сердечных сокращений (уменьшается сердечный выброс), сосуды расширяются, артериальное давление снижается.

Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики ЖКТ (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.

При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики не устраняют, а, наоборот, усиливают эффекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.

Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин - алкалоид раувольфии (Rauwolfia serpentina Benth) - растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли в народной индийской медицине. По химической структуре резерпин - производное индола.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в везикулах варикозных утолщений (окончаний адренер- гических волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина) и обратному захвату везикулами норадреналина (см. рис. 9-1). В цитоплазме нервных окончаний норадреналин подвергается окислительному дезаминированию под влиянием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон, меньше медиатора выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Кроме того, резерпин истощает запасы адреналина и норадреналина в надпочечниках. Таким образом,

резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса артериальное давление снижается. Основной терапевтический эффект резерпина - гипотензивный.

Резерпин проникает через ГЭБ и уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уровня дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используют. Применяют резерпин при гипертонической болезни. Назначают внутрь. Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1-2 недели. После отмены препарата его эффект сохраняется до 2 недель (резерпин действует необратимо и для устра- нения его действия необходимо образование новых везикул).

Резерпин назначают в сочетании с тиазидными диуретиками и другими антигипертензивными веществами. Резерпин входит в состав комплексных препаратов, выпускаемых под названиями: Адельфан^*, Бринердин*, Кристепин*, Трирезид К* [см. раздел «Гипотензивные средства (антигипертензивные средства)»].

Побочные эффекты резерпина, связанные с повышением влияния парасимпатической иннервации: усиление секреции желез желудка (возможно обострение язвенной болезни желудка), диарея, брадикардия. Вследствие расширения сосудов возможен отек слизистой оболочки носовой полости (заложенность носа).

При применении резерпина (чаще в высоких дозах) могут возникать побочные эффекты, связанные с его угнетающим действием на ЦНС: вялость, нарушение внимания, сонливость, депрессия, редко возникают экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм). При появлении признаков депрессии препарат необходимо отменить. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид) , которые восстанавливают баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга. Ингибиторы МАО назначают только после отмены резерпина (при одновременном приеме с ингибиторами МАО резерпин повышает АД и оказывает возбуждающее действие). Резерпин противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, феохромоцитоме.

Гуанетидин отличается от резерпина по механизму симпатолитического действия.

Гуанетидин вытесняет норадреналин из систем обратного нейронального захвата, в результате он вместо норадреналина захватывается окончаниями симпатических волокон.

В цитоплазме нервных окончаний он проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Вытесненный из везикул норадреналин разрушается МАО.

В везикулах гуанетидин препятствует синтезу норадреналина из дофамина.

Кроме того, гуанетидин угнетает выделение норадреналина из нервных окончаний.

В результате происходит резкое снижение (истощение) запасов норадреналина. Это приводит к уменьшению влияния симпатической иннервации на сердце и сосуды и снижению артериального давления (вследствие расширения сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивное действие гуанетидина развивается медленно и достигает максимума только на 7-8-й день лечения. Препарат действует длительно, после его отмены действие продолжается в течение 2 нед.

В отличие от резерпина гуанетидин вызывает выраженную ортостатическую гипотензию. Кроме того, возникают такие же побочные эффекты, как при применении резерпина: брадикардия, увеличение секреции пищеварительных желез, диарея, заложеность носа.

В отличие от резерпина гуанетидин не оказывает влияния на ЦНС (не проникает через ГЭБ). Гуанетидин не влияет на выделение катехоламинов из надпочечников, так как в них нет механизма обратного нейронального захвата.

Из-за выраженных побочных эффектов гуанетидин в настоящее время назначают редко, в основном при тяжелых формах артериальной гипертензии.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

ЛС, действующие на ЦНС, были известны с древних времен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте, средневековой Европе приписывали магические свойства; алкоголь использовали для снижения болевой чувствительности. Вместе с тем, арсенал средств, влияющих на функции ЦНС, был весьма незначительным в течение многих веков. Большинство заболеваний головного и спинного мозга оставались неизлечимыми. Лишь в ХХ веке были достигнуты значительные успехи в этой области. Во многом развитие фармакологии ЦНС было обусловлено достижениями физиологии и биохимии.

В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов, т.е. специальных контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками других нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), которые выделяются из пресинаптических окончаний под воздействием нервного импульса. Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на постси- наптической мембране и связанные с ионными каналами, ферментами. При этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут действовать на рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране, регулируя таким образом выделение нейромедиатора в синаптическую щель.

К числу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче в ЦНС, относят моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.

Моноамины

К моноаминам относят катехоламины (дофамин, норадреналин) и серотонин.

Дофамин

Основные дофаминергические структуры головного мозга расположены в черном веществе, неостриатуме, мезолимбической системе, гипоталамусе, пусковой зоне рвотного центра. Патологические изме- нения дофаминергических структур мозга играют роль в возникновении таких заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения. Нарушения

дофаминергической передачи возникают при лекарственной зависимости. В настоящее время выделено несколько подтипов дофаминовых рецепторов, которые объединены в два класса: D₁ (подтипы D₁ и D₅) и D₂ (подтипы D₂, D₃ и D₄). Между этими классами рецепторов существуют определенные функциональные различия, обусловленные тем, что дофаминовые рецепторы класса D₁ связаны с Gs-белками (активируют аденилатциклазу, в результате в клетках повышается содержание цАМФ), а рецепторы класса D₂ - с G_i-белками (ингибируют аденилатциклазу и снижают количество цАМФ, а также активируют калиевые каналы).

Норадреналин

Значительная часть норадренергических нейронов расположена в голубоватом месте (locus caeruleus) серого вещества моста, откуда аксоны нейронов проецируются в кору головного мозга, гиппокамп, гипоталамус, мозжечок, продолговатый и спинной мозг. В норадренергических синапсах ЦНС есть как α-, так и β-адренорецепторы.

Серотонин (5-гидрокситриптамин)

Серотонинергические пути начинаются из ядер шва, моста и ствола головного мозга. Волокна, входящие в эти пути, распределяются в головном мозге, контролируя многие функции ЦНС, - участвуют в регуляции аппетита, цикла сон - бодрствование, активности нейронов антиноцицептивной системы, рвотного центра, лимбической системы. Выделяют значительное число подтипов рецепторов, сгруппированных в подразделения 5-НТ₁Л-Р, 5-НТ₁А-С и т.д. При стимуляции различных подтипов рецепторов возникают как тормозные эффекты (5-НТ₁Л, 5-НТ₁D), так и эффекты возбуждения (5-НТ₁С, 5-НТ₂, 5-НТ₃ и 5-НТ₄). Среди этих рецепторов только 5-НТ₃-рецепторы ионотропны (непосредственно связаны с ионными каналами), остальные подтипы 5-НТ-рецепторов взаимодействуют с ионными каналами и ферментами через G-белки.

Ацетилхолин

Холинергические нейроны локализованы в большинстве областей ЦНС. Холинергическая передача имеет большое функциональное

значение в неостриатуме и коре головного мозга. Посредством холинергической передачи осуществляется регуляция как психических, так и моторных функций; установлена ее роль в процессах обучения и памяти. Н-холинорецепторы, сходные с Н-холинорецепторами вегетативных ганглиев, расположены на тормозных клетках Реншоу в спинном мозге, а М-холинорецепторы представлены широко и находятся в синапсах различных отделов головного мозга (в коре головного мозга, неостриатуме).

Аминокислоты

Тормозные аминокислоты

ГАМК относится к монокарбоновым аминокислотам. ГАМК - основной тормозной медиатор в ЦНС. Среди ГАМК-рецепторов выделяют два основных подтипа: ГАМК_А- и ГАМК_в-рецепторы. ГАМК_А- рецептор, состоящий из пяти субъединиц (выделяют α, β, γ, δ, ε, π, ρ типы субъединиц рецептора), образует мембранный канал для Cl^-, который открывается при возбуждении рецептора двумя молекулами ГАМК. При этом отрицательно заряженные ионы хлора поступают через канал внутрь клетки, что вызывает гиперполяризацию мембраны, т.е. тормозной эффект. В настоящее время существуют данные о гетерогенности субъединиц ГАМК_А-рецепторов в различных отделах головного мозга, что объясняет различия в эффектах веществ угнетающего типа. ГАМК_А-рецептор имеет несколько модулирующих мест связывания для бензодиазепинов, барбитуратов, нейростероидов, этанола, а также средств для наркоза, таких как изофлуран, энфлуран, пропофол , этомидат.

В отличие от ГАМК_А-рецепторов, ГАМК_в-рецепторы оказывают длительное тормозное воздействие. Их действие связано с Gi/o-бел- ками, регулирующими активность аденилатциклазы. При стимуляции ГАМК_в-рецепторов активируются калиевые каналы нейронов, а также в результате действия на кальциевые каналы уменьшается пос- тупление в синапсы ионов Са^2+,что приводит к уменьшению выделения медиаторов и развитию тормозных эффектов.

ГАМК_C-рецепторы, находящиеся в спинном и головном мозге, а также в сетчатке глаза, в настоящее время изучены недостаточно.

Глицин, как и ГАМК, относится к монокарбоновым аминокислотам и, воздействуя на глициновые рецепторы, оказывает аналогичное тормозное влияние на нейроны (повышается проницаемость хлорных

каналов, ионы Cl^- поступают в клетку, возникает гиперполяризация мембраны). Наибольшая концентрация этого медиатора отмечена в сером веществе спинного мозга.

Возбуждающие аминокислоты

L-Глутамат - возбуждающий медиатор в ЦНС, обладает выраженным активирующим действием на нейроны; относится к дикарбоновым аминокислотам, присутствует во всех отделах головного и спинного мозга. Глутаматные рецепторы подразделяют на «метаботропные», связанные с G-белками, и «ионотропные», непосредственновзаимодействующие сионнымиканалами. Ионотропные глутаматные рецепторы связаны с натриевыми каналами, которые открываются при стимуляции рецепторов. В результате ионы Na+ поступают в клетку, что вызывает деполяризацию мембраны, стимулируя возбуждающий эффект. Связанные с каналами рецепторы по чувствительности к химическим анализаторам подразделяют на AMPA-рецепторы (чувствительны к амино-3-гидрокси-5-метил- 4-изоксазолпропионовой кислоте), каинатные рецепторы (чувствительны к каиновой кислоте, выделенной из морских водорослей) и NMDA-рецепторы (чувствительны к N-метил-D-аспартату). Стимуляция каинатных и AMPA-рецепторов вызывает быструю деполяризацию в большинстве глутаматергических синапсов голо- вного и спинного мозга. NMDA-рецепторы также вовлечены в синаптическую передачу, однако они в большей степени определяют пластичность синаптической передачи, что имеет большое значение для процессов обучения и памяти. Экспериментально было установлено, что блокада этих рецепторов предупреждает дегенерацию нейронов головного мозга при ишемии. Другая эндогенная возбуждающая аминокислота, L-аспартат, действует аналогично L-глутамату.

Пептиды

Роль пептидов в регуляции активности ЦНС установлена сравнительно недавно, поэтому уверенно говорить о пептидергичес- кой передаче можно лишь в отношении некоторых соединений. Так, энкефалины и эндорфины - агонисты опиоидных рецепторов мозга. Субстанция Р участвует в передаче болевых (ноцицептивных)

импульсов в спинном мозге. Многие физиологически активные пептиды (холецистокинин, пептид дельта-сна, вазоинтестинальный пептид, нейропептид Y) имеют места связывания в ЦНС, но полностью их роль как нейромедиаторов пока не доказана. Предполагают, что эти вещества могут оказывать на синаптическую передачу регулирующее (нейромодуляторное) действие.

Известны и другие вещества, которые, наряду с нейромедиаторной функцией (передачей возбуждения в синапсах), оказывают на синаптическую передачу в ЦНС регулирующее действие, т.е. играют роль нейромодуляторов. К таким веществам могут быть отнесены аденозин, АТФ, оксид азота, гистамин. В регуляции некоторых функций ЦНС принимают участие простагландины.

Анализ нейромедиаторных систем головного мозга позволил найти возможные «мишени» действия для ЛВ.

Большинство ЛВ, влияющих на ЦНС, воздействуют на синаптическую передачу в головном или спинном мозге. Вещества могут действовать на различных этапах синаптической передачи как на пре- синаптическом, так и на постсинаптическом уровне. ЛВ могут оказывать влияние на синтез медиатора (леводопа), выделение медиатора в синаптическую щель (амфетамин). Эффекты многих ЛВ связаны со стимуляцией соответствующих рецепторов (опиоидные анальгетики, бензодиазепины) или с блокадой рецепторов (антипсихотические средства). Используют вещества, которые ингибируют обратный нейрональный захват медиатора (трициклические антидепрессанты), нарушают процесс депонирования медиатора в везикулах (резерпин) и процесс метаболической инактивации медиатора в цитоплазме нервной клетки (ингибиторы МАО).

Кроме того, некоторые ЛВ оказывают влияние на ЦНС, непосредственно взаимодействуя с ионными каналами (противоэпилептиче- ские средства из группы блокаторов натриевых, кальциевых каналов) или ферментами (парацетамол - ингибитор ЦОГ).

Известны вещества, которые оказывают нормализующее действие на энергетический обмен в нервных клетках (ноотропные средства).

Различают следующие группы ЛВ, действующих на ЦНС.

•  Средства для наркоза.

•  Снотворные средства.

•  Противоэпилептические средства.

•  Противопаркинсонические средства.

•  Болеутоляющие средства (анальгетики).

•  Аналептики.

•  Психотропные средства:

- нейролептики;

- антидепрессанты;

- соли лития;

- анксиолитики;

- седативные средства;

- психостимуляторы;

- ноотропные средства.

Средства для наркоза, снотворные наркотического типа действия оказывают неизбирательное (общее) угнетающее действие на ЦНС.

Противоэпилептические средства, противопаркинсонические, анальгетики, нейролептики, анксиолитики оказывают относительно избирательное угнетающее влияние на определенные структуры и функции ЦНС.

Аналептики стимулируют жизненно важные центры - дыхательный и сосудодвигательный. Психостимуляторы активируют высшую нервную деятельность.