Ге­не­ти­че­ские ас­пек­ты.

У лю­дей эрит­ро­ци­ты на­сле­ду­ют ком­плекс ау­то­сом­ных по­ли­пеп­тид­ных Rh-Ar (ре­зус ан­ти­ге­нов). Три близ­ко свя­зан­ных ло­ку­са на хро­мо­со­ме-2 не­сут на­бор ал­ле­лей Dd, Cс, Ee. Лю­ди с экс­прес­си­ей Ar D (так­же на­зы­вае­мо­го Rho, или Rho(D) ан­ти­ге­ном) счи­та­ют­ся ре­зус-по­ло­жи­тель­ны­ми. К ним от­но­сят­ся так­же ли­ца, имею­щие сла­бый ва­ри­ант D (Du). Кровь с не­дос­тат­ком Ar D счи­та­ет­ся Rh-от­ри­ца­тель­ной. У лиц с не­дос­тат­ком оп­ре­де­лён­но­го Ar, мо­гут вы­ра­ба­ты­вать­ся АТ к Ar C, c, D, E, e. Толь­ко Ar D об­ла­да­ет вы­со­кой им­му­но­ген­но­стью. Изо­им­му­ни­за­ция к Rh-Ar по на­след­ст­ву не пе­ре­да­ет­ся.

Ре­зус ан­ти­ген­ная сис­те­ма не­од­но­род­на: C,c; D,d; E,e-ан­ти­ге­ны. D-ан­ти­ген – ли­по­про­те­ин, ко­то­рый рас­по­ло­жен на внут­рен­ней по­верх­но­сти мем­бра­ны эрит­ро­ци­тов, а AB-ан­ти­ге­ны – на на­руж­ной. Не об­на­ру­жен d-ан­ти­ген. Эрит­ро­ци­ты, со­дер­жа­щие D-ан­ти­ген, на­зы­ва­ют­ся Rh(+), ко­то­рые име­ют 85 % лю­дей. Ре­зус-от­ри­ца­тель­ные эрит­ро­ци­ты со­дер­жат дру­гие ре­зус-ан­ти­ге­ны (C, E), час­то­та изо­им­му­ни­за­ции на ко­то­рые зна­чи­тель­но ни­же и пре­дот­вра­тить её пу­тем при­ме­не­ния ан­ти-D-Rh-им­му­ног­ло­бу­ли­на не­воз­мож­но. Ан­ти­ген C ре­ги­ст­ри­ру­ет­ся у 70 % лю­дей, ан­ти­ген E – у 30 %. По­это­му кровь бе­ре­мен­ных долж­на ис­сле­до­вать­ся с тре­мя ан­ти-Rh-сы­во­рот­ка­ми, а не толь­ко со стан­дарт­ной ан­ти-Rh(D)-сы­во­рот­кой. Ре­зус-от­ри­ца­тель­ная кровь не встре­ча­ет­ся у аме­ри­кан­ских ин­дей­цев и жи­те­лей Вос­то­ка. Rh-от­ри­ца­тель­ная кровь име­ет­ся у 5,5 % аф­ри­кан­цев, у 13% бе­лых аме­ри­кан­цев, у 15 % кав­каз­цев.

Rh-фак­тор на­чи­на­ет фор­ми­ро­вать­ся на 5-6 не­де­ле гес­та­ции и от­чет­ли­во об­на­ру­жи­ва­ет­ся у пло­да на 10-14 не­де­ле.

Риск ре­зус-им­му­ни­за­ции со­став­ля­ет ме­нее 1 % при пер­вых ро­дах, так как при пер­вом кон­так­те син­те­зи­ру­ют­ся Rh-ан­ти­те­ла клас­са IgM, ко­то­рые не про­ни­ка­ют че­рез пла­цен­ту к пло­ду. С ка­ж­дой по­сле­дую­щей бе­ре­мен­но­стью риск уве­ли­чи­ва­ет­ся на 8-10 %, но в за­ви­си­мо­сти от объ­ё­ма кро­ви пло­да, по­пав­шей в кро­во­ток ма­те­ри (от 0,1 до 5 мл) риск уве­ли­чи­ва­ет­ся от 3 до 65 %, т.к. об­ра­зу­ют­ся Rh-ан­ти­те­ла клас­са IgG, спо­соб­ные про­ни­кать че­рез пла­цен­ту. В по­след­ние го­ды ус­та­нов­ле­но, что ге­мо­лиз эрит­ро­ци­тов пло­да и но­во­ро­ж­дён­но­го ре­бён­ка спо­соб­ны вы­зы­вать суб­клас­сы IgG2 и IgG3, ко­то­рые оп­ре­де­ля­ют­ся с по­мо­щью тес­тов ан­ти­те­ло­за­ви­си­мой кле­точ­но-опо­сре­до­ван­ной ци­то­ток­сич­но­сти (АЗКЦ). Дру­гие ан­ти­те­ла (IgE, IgD, IgA) так­же син­те­зи­ру­ют­ся в от­вет на Rh-Ar, но они не про­ни­ка­ют че­рез ге­ма­то­п­ла­цен­тар­ный барь­ер к пло­ду.

Ке­сар­ское се­че­ние или по­вре­ж­де­ние со­су­дов пла­цен­ты в III пе­рио­де ро­дов по­вы­ша­ет риск мас­сив­ной фе­то­ма­те­рин­ской транс­фу­зии и сен­си­би­ли­за­ции ма­те­ри. У маль­чи­ков риск раз­ви­тия тя­жё­лой фор­мы ГБН при ре­зус-кон­флик­те вы­ше, чем у де­во­чек по не­яс­ным при­чи­нам. У 10-15% ре­зус-от­ри­ца­тель­ных жен­щин при по­втор­ных кон­так­тах с Rh-ан­ти­ге­ном спе­ци­фи­че­ские IgG-Rh-ан­ти­те­ла не вы­ра­ба­ты­ва­ют­ся.

Отсутствует пря­мая за­ви­си­мо­сть ме­ж­ду изо­им­му­ни­за­ци­ей бе­ре­мен­ной жен­щи­ны (тит­ром Rh-ан­ти­тел в кро­ви бе­ре­мен­ной) и тя­же­стью ГБН.

При не­со­вмес­ти­мо­сти кро­ви ма­те­ри и пло­да при АВО-кон­флик­те (час­то в слу­ча­ях, ес­ли у ма­те­ри 0(I) груп­па кро­ви, а у ре­бён­ка A(II) или В(III) груп­пы кро­ви) важ­но знать титр a- и b-изо­аг­лю­ти­ни­нов (ан­ти­тел) у ма­те­ри. У не­сен­си­би­ли­зи­ро­ван­ной жен­щи­ны титр a-агг­лю­ти­ни­нов со­став­ля­ет 1:32-1:128, а титр b-агг­лю­ти­ни­нов 1:16-1:64.

В сы­во­рот­ке но­во­ро­ж­дён­ных титр α- и β-агг­лю­ти­ни­нов очень низ­кий и воз­рас­та­ет до 10-20-лет­не­го воз­рас­та и по­том этот титр не из­ме­ня­ет­ся. По­это­му при оп­ре­де­ле­нии груп­пы кро­ви у но­во­ро­ж­дён­ных воз­мо­жен не­оп­ре­де­лён­ный ре­зуль­тат (так на­зы­вае­мая не­зре­лая, «де­фект­ная» кровь). Обыч­но к кон­цу 1-го го­да жиз­ни ла­бо­ра­то­рия да­ёт в та­ких слу­ча­ях ре­зуль­тат зре­лой груп­пы кро­ви.

Агг­лю­ти­но­ген А во II и IV груп­пах кро­ви име­ет под­груп­пы А1 и А2. Ан­ти­ген А1 – силь­ный ан­ти­ген бы­ст­ро­го реа­ги­ро­ва­ния (в те­че­ние 3 ми­нут), его на­хо­дят у 88 % лю­дей с А(II) груп­пой кро­ви. Агг­лю­ти­но­ген А2 – ан­ти­ген за­мед­лен­но­го реа­ги­ро­ва­ния (вы­яв­ля­ет­ся на 5 ми­ну­те). На­до все­гда учи­ты­вать, что име­ют­ся экс­т­ра­агг­лю­ти­ни­ны a1 и a2, ко­то­рые реа­ги­ру­ют толь­ко с со­от­вет­ст­вую­щи­ми ан­ти­ге­на­ми А1 и А2.

Экс­т­ра­агг­лю­ти­ни­ны яв­ля­ют­ся пол­ны­ми, хо­ло­до­вы­ми ан­ти­те­ла­ми (при t°37° они те­ря­ют ак­тив­ность). Они от­но­сят­ся к IgM, круп­но­мо­ле­ку­ляр­ные и при обыч­ных ус­ло­ви­ях не про­ни­ка­ют че­рез пла­цен­ту. При сен­си­би­ли­за­ции по­яв­ля­ют­ся в кро­ви до­но­ра им­мун­ные агг­лю­ти­ни­ны a и b, ко­то­рые ге­мо­ли­зи­ру­ют эрит­ро­ци­ты ре­ци­пи­ен­та. Груп­пы кро­ви по АВО-сис­те­ме оп­ре­де­ля­ют пря­мым ме­то­дом (со стан­дарт­ны­ми сы­во­рот­ка­ми), об­рат­ным ме­то­дом (со стан­дарт­ны­ми эрит­ро­ци­та­ми) и в по­след­ние го­ды с по­мо­щью цо­ли­кло­нов (на­прав­лен­ные ан­ти-A и ан­ти-B им­му­ног­ло­бу­ли­ны, по­лу­чен­ные в ре­зуль­та­те слия­ния мы­шин­ных ан­ти­те­ло­об­ра­зую­щих лим­фо­ци­тов с клет­ка­ми мы­ши­ной мие­ло­мы), ко­то­рые не да­ют не­спе­ци­фи­че­ские по­ли­агг­лю­ти­на­ции эрит­ро­ци­тов че­ло­ве­ка.

ГБН при АВ0-кон­флик­те воз­ни­ка­ет уже при пер­вой бе­ре­мен­но­сти, но толь­ко в ос­нов­ном при на­ру­ше­нии барь­ер­ных функ­ций пла­цен­ты, что на­блю­да­ет­ся при со­ма­ти­че­ской па­то­ло­гии бе­ре­мен­ной, гес­то­зах, со­про­во­ж­даю­щих­ся ги­пок­си­ей пло­да.

Па­то­ге­нез ГБН

У бе­ре­мен­ных жен­щин, на­чи­ная с 16-18 нед гес­та­ции до мо­мен­та ро­дов, мож­но в кро­ви вы­явить эрит­ро­ци­ты пло­да в ко­ли­че­ст­ве 0,1-0,2 мл в 75% слу­ча­ев. Боль­шее про­ник­но­ве­ние эрит­ро­ци­тов пло­да (3-4 мл) про­ис­хо­дит че­рез пла­цен­ту во вре­мя ро­дов. Про­ис­хо­дит сен­си­би­ли­за­ция Rh-от­ри­ца­тель­ной жен­щи­ны к Rh(+) эрит­ро­ци­там пло­да.

Из­вест­но, что им­мун­ный от­вет у бе­ре­мен­ной жен­щи­ны сни­жен, но по­сле ро­дов про­ис­хо­дит ак­тив­ный син­тез ре­зус-ан­ти­тел по­сле пер­вой и по­сле­дую­щих бе­ре­мен­но­стей, ко­то­рые спо­соб­ны про­ни­кать че­рез не­по­вре­ж­дён­ную пла­цен­ту и ге­мо­ли­зи­ро­вать эрит­ро­ци­ты пло­да и но­во­ро­ж­дён­но­го.

Изо­им­мун­ные ан­ти-А и ан­ти-В ан­ти­те­ла у ма­те­ри с 0(I) груп­пой кро­ви то­же от­но­сят­ся к клас­су IgG1 и IgG3. Они так­же мо­гут про­ни­кать че­рез пла­цен­ту и по­вре­ж­дать эрит­ро­ци­ты ре­бён­ка с со­от­вет­ст­вую­щи­ми ан­ти­ге­на­ми А и В.

При од­но­вре­мен­ной не­со­вмес­ти­мо­сти по Rh-фак­то­рам и АВО-сис­те­ме эрит­ро­ци­ты пло­да в ор­га­низ­ме ма­те­ри бы­ст­ро раз­ру­ша­ют­ся и ан­ти-Rh АТ не ус­пе­ва­ют син­те­зи­ро­вать­ся, т.е. АВО-не­со­вмес­ти­мость смяг­ча­ет им­мун­ный от­вет.

При по­вы­шен­ном ге­мо­ли­зе эрит­ро­ци­тов но­во­ро­ж­дён­но­го в мак­ро­фа­галь­но-мо­но­ци­тар­ной сис­те­ме ос­нов­ным по­вре­ж­даю­щим фак­то­ром яв­ля­ет­ся ги­пер­би­ли­ру­би­не­мия с не­пря­мым (сво­бод­ным) би­ли­ру­би­ном (НБ). При тя­жё­лой ГБН ге­мо­лиз мо­жет быть и внут­ри­со­су­ди­стым.

При не­ин­тен­сив­ном ге­мо­ли­зе пе­чень справ­ля­ет­ся с ги­пер­би­ли­ру­би­не­ми­ей и вы­во­дит НБ. В та­ких слу­ча­ях у ре­бён­ка пре­ва­ли­ру­ет кли­ни­ка ане­мии без жел­ту­хи или сла­бо вы­ра­жен­ной жел­ту­хой.

Ес­ли ан­ти­эрит­ро­ци­тар­ные ан­ти­те­ла про­ни­ка­ли к пло­ду дли­тель­но, то раз­ви­ва­ет­ся ги­бель и ма­це­ра­ция пло­да или отёч­ная фор­ма ГБН.

Ча­ще пла­цен­та вы­пол­ня­ет в пол­ной ме­ре свою за­щит­ную функ­цию и изо­ли­ру­ет плод от аг­рес­сии ал­ло­им­му­ных ан­ти­тел. И толь­ко в мо­мент ро­дов эти ан­ти­те­ла по­сту­па­ют в кро­во­ток ре­бён­ка. По­это­му жел­ту­ха час­то раз­ви­ва­ет­ся не сра­зу по­сле ро­ж­де­ния, а че­рез не­сколь­ко ча­сов. Ан­ти­те­ла про­тив эрит­ро­ци­тов ре­бён­ка мо­гут час­тич­но по­сту­пать с мо­ло­ком ма­те­ри.

В па­то­ге­не­зе ГБН от­во­дит­ся оп­ре­де­лён­ная роль и сен­си­би­ли­зи­ро­ван­ным лим­фо­ци­там (отёч­ная фор­ма ГБН – это при­мер ре­ак­ции от­тор­же­ния «транс­план­тант про­тив хо­зяи­на»). Отёч­ная фор­ма ГБН ве­ро­ят­нее все­го обу­слов­ле­на на­ли­чи­ем в кро­ви пло­да боль­шо­го ко­ли­че­ст­ва ма­те­рин­ских ци­то­ток­си­че­ских Т-лим­фо­ци­тов.

В раз­ви­тии ГБН иг­ра­ет су­ще­ст­вен­ную роль и сни­жен­ная конъ­ю­га­ци­он­ная воз­мож­ность пе­че­ни (конъ­ю­га­ци­он­ные жел­ту­хи).

Не­конъ­ю­ги­ро­ван­ный би­ли­ру­бин, яв­ля­ясь тка­не­вым ядом, при­во­дит к по­ра­же­нию раз­ных ор­га­нов и сис­тем (го­лов­ной мозг, пе­чень, поч­ки, лёг­кие, серд­це и др.). При про­ник­но­ве­нии НБ че­рез ге­ма­то­эн­це­фа­ли­че­ский барь­ер (ГЭБ) воз­мож­но про­кра­ши­ва­ние ба­заль­ных ядер и дру­гих струк­тур го­лов­но­го моз­га – это так на­зы­вае­мая «ядер­ная жел­ту­ха» (Г.Шморль, 1904).

Обыч­но в пер­вые дни ги­пер­би­ли­ру­би­не­мия при ГБН обу­слов­ле­на НБ, но к 3-5 сут­кам жиз­ни по­вы­ша­ет­ся зна­чи­тель­но и уро­вень пря­мо­го би­ли­ру­би­на, что в ос­нов­ном свя­за­но с син­дро­мом «сгу­ще­ния жёл­чи», обу­слов­лен­но­го не­зре­ло­стью экс­кре­тор­ной сис­те­мы пе­че­ни и осо­бен­но­стью жёлч­ных ка­пил­ля­ров (узость и сни­жен­ное чис­ло).