Ме­та­бо­лизм би­ли­ру­би­на у но­во­ро­ж­дён­ных де­тей

Суб­стра­та­ми для об­ра­зо­ва­ния НБ яв­ля­ют­ся ге­мо­гло­бин (Hb) раз­ру­шен­ных эрит­ро­ци­тов, ми­ог­ло­бин мы­шеч­ной тка­ни (мио­лиз), гем­со­дер­жа­щие фер­мен­ты пе­че­ни, пир­ро­лы (рис. 10).

Про­дол­жи­тель­ность жиз­ни эрит­ро­ци­тов у взрос­лых 110-120 дней, у до­но­шен­ных но­во­ро­ж­дён­ных 80-90 дней, а у не­до­но­шен­ных все­го 40-60 дней. В те­че­ние су­ток у взрос­лых раз­ру­ша­ет­ся 1 грамм Hb с об­ра­зо­ва­ни­ем 34 мг НБ, а у но­во­ро­ж­дён­ных со­от­вет­ст­вен­но 0,5 грам­мов и 17,5 мг (в сред­нем 8,5 мг/кг НБ).

По­сле раз­ру­ше­ния эрит­ро­ци­тов (ге­мо­лиз, фа­го­ци­тоз, стро­ма­то­лиз)) в сис­те­ме мо­но­нук­ле­ар­ных фа­го­ци­тов (СМФ) про­ис­хо­дит ге­мо­гло­би­но­лиз. В ге­мо­гло­би­не, как слож­ном фер­ро­про­то­пор­фи­ри­но­вом со­еди­не­нии, под воз­дей­ст­ви­ем фер­мен­та гем-a-ме­тил-ок­си­ге­на­зы раз­ры­ва­ет­ся тет­ра­пир­ро­ло­вое коль­цо в a-ме­ти­ло­вой свя­зи с об­ра­зо­ва­ни­ем бел­ка гло­би­на, со­стоя­ще­го из 581 ами­но­кис­ло­ты, и ге­ма. Гло­бин ис­поль­зу­ет­ся для ре­син­те­за но­во­го ге­мо­гло­би­на.

Гем под влия­ни­ем ге­мо­кси­ге­на­зы кле­ток СМФ (пе­чень, се­ле­зён­ка, ко­ст­ный мозг, ко­жа) пре­вра­ща­ет­ся в вер­до­ге­мог­ло­бин, от ко­то­ро­го от­ще­п­ля­ет­ся же­ле­зо с об­ра­зо­ва­ни­ем не­ток­сич­но­го би­ли­вер­ди­на IX-a, спо­соб­но­го рас­тво­рять­ся в во­де и вы­де­лять­ся пе­че­нью без био­транс­фор­ма­ции. Из би­ли­вер­ди­на IX-α при уча­стии би­ли­вер­дин-ре­дук­та­зы об­ра­зу­ет­ся би­ли­ру­бин IXa, т.е. ZZ-изо­мер-ани­он (НБ-кислота).

Это и есть ток­сич­ный, не­пря­мой би­ли­ру­бин (НБ), ко­то­рый пло­хо рас­тво­рим в во­де, но хо­ро­шо рас­тво­рим в ли­пи­дах, т.е. в жи­ро­со­дер­жа­щей тка­ни, на­при­мер в го­лов­ном моз­ге. Он да­ёт не­пря­мую ре­ак­цию с диа­зо­ре­ак­ти­вом Эр­ли­ха, т.е. толь­ко по­сле до­бав­ле­ния спир­та, ко­то­рый раз­ру­ша­ет связь НБ с ли­по­про­теи­да­ми (опы­ты Ван дер Бер­га и Мюл­ле­ра в на­ча­ле XIX в.). Сво­бод­ный би­ли­ру­бин не вы­во­дит­ся из пе­че­ни без био­транс­фор­ма­ции.

Тет­ра­пир­ро­ло­вое яд­ро мо­жет раз­ры­вать­ся так­же в β-, γ-, τ-ме­ти­но­вых мос­ти­ках, в ре­зуль­та­те че­го об­ра­зу­ют­ся изо­ме­ры би­ли­ру­би­на (Е-Е фор­ма би­ли­ру­би­на), уро­вень ко­то­рых у но­во­ро­ж­дён­ных со­став­ля­ет до 50 % все­го би­ли­ру­би­на (у взрос­лых до 6 %). Ви­ди­мый свет с дли­ной вол­ны 430-470 нм при дли­тель­ном воз­дей­ст­вии на Z-Z фор­му НБ спо­со­бен пе­ре­вес­ти его в Е-Е- фор­му НБ, ко­то­рая без био­транс­фор­ма­ции эли­ми­ни­ру­ет­ся с жел­чью.

Изо­ме­ры би­ли­ру­би­на (Б-IX β, γ, τ) из-за сво­ей гид­ро­филь­но­сти вы­во­дят­ся с жёл­чью без пред­ва­ри­тель­ной конъ­ю­га­ции.

НБ по­сту­па­ет в кро­ве­нос­ное рус­ло, где его свя­зы­ва­ет аль­бу­мин и не по­зво­ля­ет ток­сич­но­му ве­ще­ст­ву про­ник­нуть за пре­де­лы кро­ве­нос­ных со­су­дов. Со­еди­не­ние НБ+аль­бу­мин на­зы­ва­ет­ся не­конъ­ю­ги­ро­ван­ным би­ли­ру­би­ном, ко­то­рый не­ток­си­чен и не про­ни­ка­ет че­рез ге­ма­то­эн­це­фа­ли­че­ский барь­ер (не мо­жет вы­звать би­ли­ру­би­но­вую эн­це­фа­ло­па­тию).

Из­вест­но, что 1 грамм аль­бу­ми­на свя­зы­ва­ет 16,8 мг би­ли­ру­би­на, т.е. дос­та­точ­но 1 г аль­бу­ми­на, что­бы свя­зать весь НБ, об­ра­зую­щий­ся за су­тки. Од­на­ко по­ло­ви­на НБ свя­зы­ва­ет­ся проч­но ко­ва­лент­ной свя­зью с аль­бу­ми­ном, а дру­гая (8,4 мг, или 14,4 мкмоль НБ) – не­проч­но, рых­ло. Ней­ро­ток­сич­но­стью об­ла­да­ет вто­рая часть НБ, на­зы­вае­мая НБ-ки­сло­той, или «уз­ло­вым», «кис­лым», сво­бод­ным би­ли­ру­би­ном (СБ).

Со­дер­жа­ние НБ-ки­сло­ты в сы­во­рот­ке кро­ви не пре­вы­ша­ет 0,17-0,4 мкмоль/л, или не бо­лее 1 % все­го би­ли­ру­би­на. Кон­цен­тра­ция сво­бод­но­го би­ли­ру­би­на по­вы­ша­ет­ся при сни­же­нии уров­ня аль­бу­ми­на плазмы менее 30 г/л.

Од­на­ко име­ет­ся мно­же­ст­во фак­то­ров, ко­то­рые спо­соб­ст­ву­ют на­ру­ше­нию свя­зы­ва­ния би­ли­ру­би­на с аль­бу­ми­ном или кон­ку­ри­ру­ют за мес­та проч­но­го свя­зы­ва­ния на аль­бу­ми­не (рис. 11):

1. ас­фик­сия и аци­доз;

2. НЭЖК, об­ра­зую­щие­ся в боль­шом ко­ли­че­ст­ве, на­при­мер, при го­ло­да­нии, ко­гда ре­бё­нок из­рас­хо­до­вал все за­па­сы уг­ле­во­дов и на­чи­на­ют окис­лять­ся жи­ры, при пе­ре­ох­ла­ж­де­нии (по­это­му важ­но свое­вре­мен­но на­кор­мить и со­греть ре­бён­ка);

3. не­ко­то­рые ле­кар­ст­вен­ные сред­ст­ва (гор­мо­ны, рент­ге­но­кон­тра­ст­ные пре­па­ра­ты, ане­сте­ти­ки, суль­фа­ни­ла­ми­ды, фу­зи­дин, са­ли­ци­ла­ты и др.).

Ком­плекс НБ+аль­бу­мин с кро­во­то­ком по­сту­па­ет в пе­чень. Здесь ком­плекс рас­па­да­ет­ся и аль­бу­мин ос­та­ёт­ся в кро­ви, а СБ пе­ре­но­сит­ся че­рез мем­бра­ну ге­па­то­ци­тов с по­мо­щью транс­порт­ных бел­ков-фер­мен­тов «Y» (ли­ган­дин) и «Z», на­зы­вае­мых глю­та­ти­он-транс­фе­ра­за­ми, де­фи­цит ко­то­рых то­же при­во­дит к жел­ту­хе. У пло­да рань­ше «со­зре­ва­ет» син­тез Z-про­теи­на, а глав­ный бе­лок пе­ре­но­са НБ ли­ган­дин в ге­па­то­ци­тах не­дос­та­точ­но об­ра­зу­ет­ся к ро­ж­де­нию и в пер­вые су­тки жиз­ни, осо­бен­но у не­до­но­шен­ных но­во­ро­ж­дён­ных.

В эн­до­плаз­ма­ти­че­ском ре­ти­ку­лу­ме мик­ро­сом ге­па­то­ци­тов под дей­ст­ви­ем ци­то­хро­мов связь НБ+ли­ган­дин на­ру­ша­ет­ся, ли­ган­дин воз­вра­ща­ет­ся на си­нусои­даль­ную мем­бра­ну. За­тем про­ис­хо­дит эс­те­ри­фи­ка­ция од­ной про­пио­но­вой ки­сло­ты не­конъ­ю­ги­ро­ван­но­го би­ли­ру­би­на в ре­зуль­та­те при­сое­ди­не­ния 1 мо­ле­ку­лы ури­дин­ди­фос­фог­лю­ку­ро­но­вой ки­сло­ты (УДФГК) при уча­стии фер­мен­та глю­ку­ро­нил­транс­фе­раз­ной сис­те­мы – глю­ку­ро­нат-1-фос­фа­ту­ри­дил­транс­фе­ра­зы. Об­ра­зу­ет­ся мо­но­глю­ку­ро­нид би­ли­ру­би­на (МГБ).

УДФГК в ге­па­то­ци­тах син­те­зи­ру­ет­ся из ури­дин­ди­фос­фог­лю­ко­зы (УДФГ) при уча­стии фер­мен­та ури­дин­ди­фос­фог­лю­ку­ро­нил­де­гид­ро­ге­на­зы (УДФГ-де­гид­ро­ге­на­зы).

МГБ вы­де­ля­ет­ся че­рез ка­на­ли­ку­ляр­ную мем­бра­ну в жёлчь, в ко­то­рой под влия­ни­ем би­ли­ру­бинг­лю­ку­ро­нид­транс­фе­ра­зы из 2 мо­ле­кул МГБ про­ис­хо­дит об­ра­зо­ва­ние од­ной мо­ле­ку­лы диг­лю­ку­ро­нид­би­ли­ру­би­на (ДГБ) и од­ной мо­ле­ку­лы не­конъ­ю­ги­ро­ван­но­го би­ли­ру­би­на, у ко­то­ро­го даль­ней­ший ме­та­бо­лизм не­из­вес­тен. Ме­ха­низм пе­ре­но­са МГБ че­рез ка­на­ли­ку­ляр­ную мем­бра­ну так­же не вы­яс­нен (пред­по­ла­га­ют на­ли­чие транс­порт­но­го бел­ка-пе­ре­нос­чи­ка). По­ла­га­ют, что оп­ре­де­лён­ную роль в этом про­цес­се иг­ра­ет кон­цен­тра­ция жёлч­ных ки­слот в жёл­чи, соз­даю­щая гра­ди­ент для по­то­ка жёлч­ных пиг­мен­тов из ге­па­то­ци­тов в жёлчь.

Обе раз­но­вид­но­сти конъ­ю­ги­ро­ван­но­го би­ли­ру­би­на да­ют пря­мую ре­ак­цию с диа­зо­ре­ак­ти­вом Эр­ли­ха. Это и есть, так на­зы­вае­мый, пря­мой би­ли­ру­бин. Он не­ток­си­чен, рас­тво­ря­ет­ся в во­де.

МГБ и ДГБ по­сту­па­ют с жёл­чью по жёл­че­вы­во­дя­щим пу­тям в жёлч­ный пу­зырь, за­тем в тон­кую киш­ку, где под­вер­га­ют­ся не­мед­лен­ной де­конъ­ю­га­ции (гид­ро­ли­зу) фер­мен­том b-глю­ку­ро­ни­да­зой на ки­шеч­ной стен­ке. Из МГБ и ДБГ об­ра­зу­ет­ся сно­ва сво­бод­ный би­ли­ру­бин, по­сту­паю­щий в кровь.

У но­во­ро­ж­дён­ных ки­шеч­ник поч­ти сте­ри­лен в пер­вые дни по­сле ро­ж­де­ния (идет про­цесс био­це­но­за). По­это­му дос­та­точ­но­го даль­ней­ше­го пре­вра­ще­ния пря­мо­го би­ли­ру­би­на под дей­ст­ви­ем де­гид­ро­ге­на­зы бак­те­рий в уро­би­ли­но­ген, а за­тем в стер­ко­би­лин, не про­ис­хо­дит. Об­ра­зо­вав­ший­ся сво­бод­ный би­ли­ру­бин сно­ва вса­сы­ва­ет­ся в кровь и про­ис­хо­дит его ре­цир­ку­ля­ция. Очень важ­но, что­бы у но­во­ро­ж­дён­но­го от­хо­дил ме­ко­ний и стул, ина­че уро­вень НБ бу­дет вы­со­ким.

Ус­та­нов­ле­но, что 1 грамм ме­ко­ния со­дер­жит 1 мг ток­сич­но­го сво­бод­но­го би­ли­ру­би­на. Об­щее ко­ли­че­ст­во ме­ко­ния дос­ти­га­ет боль­ших ве­ли­чин (до 200 и бо­лее грам­мов), т.е. из ки­шеч­ни­ка мо­жет по­сту­пить зна­чи­тель­ное ко­ли­че­ст­во НБ. По­это­му очень важ­но очи­стить ки­шеч­ник от ме­ко­ния при ги­пер­би­ли­ру­би­не­мии (очи­сти­тель­ная клиз­ма по­лез­на).